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2024-1-19 閱讀(622)
IL-9最初被認(rèn)為是一種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，人和小鼠的IL-9基因分別位于其5號(hào)染色體和13號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，并且人IL-9基因位于Th2細(xì)胞因子基因簇中. IL-9蛋白是一種大小為14kD的糖基化蛋白，具有144個(gè)氨基酸和一個(gè)18個(gè)氨基酸的信號(hào)肽,它最初被歸類為由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。近年來，一種新的產(chǎn)生IL-9的CD4+Th9細(xì)胞亞群被發(fā)現(xiàn)及定義，該亞群由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β和IL-4從幼稚的CD4+T細(xì)胞分化而來，是產(chǎn)生高水平IL-9的主要細(xì)胞亞群。然而，IL-9并非由Th9細(xì)胞特異性產(chǎn)生，它也可以由先天免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞和2型先天淋巴細(xì)胞以及Th2細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞和自然殺傷（NK）T細(xì)胞以較低的量產(chǎn)生；此外，有研究還表明，在Th9極化條件下，幼稚的CD8+T細(xì)胞也可以分化為產(chǎn)生IL-9的CD8+T（Tc9）細(xì)胞。
IL-9介紹
IL-9是通過其IL-9受體復(fù)合物傳遞信號(hào)的，該復(fù)合物包括IL-9Rα鏈和常見的γ鏈（γc），在B細(xì)胞和T細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)?？偟膩碚f，IL-9是一種多效性胞因子，可做為多種細(xì)胞免疫反應(yīng)的正向或負(fù)向調(diào)節(jié)因子。早前的研究表明，IL-9在多種生理病理過程中發(fā)揮著重要作用，包括過敏性炎癥過程、對(duì)寄生蟲的免疫和自身免疫性疾病等，IL-9主要是通過促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE、上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和粘液分泌以及肥大細(xì)胞增殖，在過敏性疾病中發(fā)揮作用的，因此，IL-9及其受體相關(guān)信號(hào)通路最初被做為免疫類疾病藥物開發(fā)的靶點(diǎn)?？笽L-9單克隆抗體Enokizumab（MEDI528）是第一個(gè)被開發(fā)用于治療重度哮喘的相關(guān)信號(hào)通路藥物，作為一種IL-9拮抗劑，MEDI-528可以抑制抗原暴露小鼠的一系列哮喘致病特征,盡管后續(xù)的臨床實(shí)驗(yàn)并未取得成功，但進(jìn)一步的研究揭示了如果對(duì)不同哮喘類型的患者分組，則某些亞組可能受益于抗IL-9治療。
除了與免疫類疾病密相關(guān)，IL-9信號(hào)通路近年來也被發(fā)現(xiàn)與腫瘤免疫密切相關(guān)，可以通過多種途徑調(diào)節(jié)腫瘤免疫發(fā)揮抗腫瘤的功能。首先，IL-9可以對(duì)多種實(shí)體瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。Fang等人的研究報(bào)導(dǎo)了IL-9在人黑色素瘤細(xì)胞系中的直接抗黑色素瘤潛力，在幾種黑色素瘤細(xì)胞系中，IL-9在體外強(qiáng)烈抑制HTB-72和SK-Mel-5黑色素瘤的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)HTB-72細(xì)胞凋亡，這種生長(zhǎng)抑制及凋亡與抗增殖分子p21和促凋亡分子TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的上調(diào)有關(guān)；而Miao等人的研究則發(fā)現(xiàn)，特異性Th9細(xì)胞可能誘導(dǎo)癌癥鱗狀細(xì)胞（SqC）的凋亡，因?yàn)镾qC細(xì)胞表達(dá)IL-9R。這些研究表明，除了增強(qiáng)抗腫瘤免疫的作用外，IL-9還可以直接誘導(dǎo)IL-9R+腫瘤細(xì)胞的凋亡。其次,IL-9可以通過誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，研究表明，肥大細(xì)胞進(jìn)入實(shí)體瘤部位與改善癌癥預(yù)后有關(guān)，而除了做為一種T細(xì)胞因子外，IL-9還被認(rèn)為是一種肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)肥大細(xì)胞的活化和功能。Purwar等人發(fā)現(xiàn)，用重組IL-9處理不能抑制肥大細(xì)胞缺陷小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，這表明肥大細(xì)胞的存在對(duì)于重組IL-9發(fā)揮抗腫瘤活性至關(guān)重要，而Abdul-Wahid等人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Th9細(xì)胞分泌的IL-9阻斷了癌癥細(xì)胞的遷移，并伴隨肥大細(xì)胞的激活，而抑制肥大細(xì)胞脫顆?？梢韵呙缯T導(dǎo)的IL-9產(chǎn)生介導(dǎo)的抗腫瘤作用。綜上所述，IL-9可以通過靶向肥大細(xì)胞的激活和功能發(fā)揮抗腫瘤作用，肥大細(xì)胞獲得直接的細(xì)胞毒活性，并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞募集和激活對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。另外，除了誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)以外，IL-9也可以誘導(dǎo)適應(yīng)性的抗腫瘤免疫反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)IL-9發(fā)揮的抗腫瘤作用，與腫瘤組織中腫瘤反應(yīng)性白細(xì)胞亞群（包括CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞）的浸潤(rùn)顯著增加相一致，而在IL-9缺陷小鼠中，CD8+T細(xì)胞的活化被抑制，同時(shí)白細(xì)胞的浸潤(rùn)減少，這表明Th9/IL-9也可以產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。
研發(fā)現(xiàn)狀
目前的一些臨床研究表明Th9/IL-9信號(hào)通路在臨床上有利于腫瘤免疫療法的效果，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約40%的晚期黑色素瘤患者對(duì)Nivolumab（抗PD-1抗體）會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，而在用Nivolumab治療期間生理性Th9細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床反應(yīng)的改善有正相關(guān)性，Nonomura等人證明，在接受Nivolumab單抗治療的患者中，Th9細(xì)胞有利于黑色素瘤特異性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤功能，隨后，You等人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌癥患者的外周血和循環(huán)CD4+T細(xì)胞中，表達(dá)IL-9和IL-9的Th9細(xì)胞顯著增加，并通過增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性發(fā)揮抗腫瘤作用；另外，F(xiàn)orget等人也發(fā)現(xiàn)IL-9是一種潛在的治療前預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，可用于黑色素瘤患者對(duì)過繼性TIL治療效果的預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)，并且高IL-9產(chǎn)量與過繼性聯(lián)東治療的最佳療效密切相關(guān)。綜上所述，開發(fā)基于IL-9的癌癥免疫療法在臨床上具有潛在的治療意義。
IL9細(xì)胞篩選模型
針對(duì)這一潛在的免疫疾病及腫瘤免疫的靶點(diǎn)，科佰生物開發(fā)了細(xì)胞水平的報(bào)告基因檢測(cè)模型，可以用于IL-9信號(hào)通路相關(guān)藥物的篩選測(cè)活。
hIL9 Effector Reporter Cell CBP74207
Figure 1. Dose Response of Recombinant Human lL9 in hlL9 Effector Reporter Cells (C18).
Figure 2. Inhibition of Human lL9-induced Reporter Activity by hlL9 Neutralization Ab in hIL9 Effector Reporter Cells (C18)
