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2024-6-27 閱讀(703)
背景
伴侶動(dòng)物作為當(dāng)今人們生活的重要組成部分，其市場(chǎng)呈指數(shù)級(jí)增長，全球現(xiàn)在約有超過3000萬家庭擁有寵物貓狗。由于人和貓狗的生長環(huán)境類似，狗和貓患有一系列的慢性疾病，包括癌癥、淋巴瘤、關(guān)節(jié)炎、過敏性疾病和慢性疼痛，某些特異性靶點(diǎn)如果在人上有效也很容易在犬貓上驗(yàn)證。因此，碩騰（Zoetis）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）、禮藍(lán)（Elanco）和默沙東（MSD）紛紛加大了寵物藥領(lǐng)域單抗藥物的研發(fā)投入。
過敏性皮炎是狗最常見的一種皮膚病。在所有的狗中，有20%到30%的狗患有某種類型的過敏性皮炎。瘙癢是過敏性皮炎最重要的癥狀之一，也是最難控制的。白細(xì)胞介素-31 (IL-31)已被發(fā)現(xiàn)是過敏性皮炎犬瘙癢的主要啟動(dòng)物之一。2017年，Zoetis推出了第一個(gè)被批準(zhǔn)用于獸醫(yī)的歐盟單克隆抗體療法，Cytopoint（中文名賽妥敏）是用于治療狗的特應(yīng)性和過敏性皮炎的單抗，活性物質(zhì)Iokivetmab可以靶向驗(yàn)證因子IL-31，該因子可以在引發(fā)狗的皮炎中發(fā)揮作用。如今，賽妥敏是動(dòng)物皮炎的暢銷藥物，2023年收入超過5億美元。
IL-31與特應(yīng)性皮炎（AD）
IL-31（白細(xì)胞介素31）于2004年被Dillon等人發(fā)現(xiàn)，是一種四螺旋束細(xì)胞因子，有2個(gè)長螺旋和2個(gè)短螺旋，屬于糖蛋白130 (gp130)/IL-6細(xì)胞因子家族。IL-31最初被證明是由激活的輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的，尤其是Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，此外在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等中也有IL-31的表達(dá)。IL-31與瘙癢感覺神經(jīng)纖維表面IL-31RA亞基結(jié)合，激活OSMR亞基發(fā)生異構(gòu)，主要通過磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）通路、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路及絲裂原激活的蛋白激酶（Ras/Raf/MAPK）通路。IL-31信號(hào)通路的下游轉(zhuǎn)錄因子的激活會(huì)參與不同的基因表達(dá)，比如炎癥、遷移、分化、(抗)增殖、細(xì)胞存活和屏障功能等。
CLA T2細(xì)胞是特應(yīng)性皮炎（AD）患者循環(huán)中豐富的過敏原反應(yīng)性T細(xì)胞，通過CCL17和CCL22信號(hào)被募集到AD感染的皮膚。在皮膚中，CLA T2細(xì)胞分泌IL-31，進(jìn)而激活表達(dá)IL31RA/ OSMR β-的皮膚感覺神經(jīng)、天然免疫細(xì)胞(包括DC)、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞。在AD皮膚中，角質(zhì)形成細(xì)胞顯示IL31RA/OSMRβ表達(dá)水平升高，導(dǎo)致對(duì)IL-31的接受性增強(qiáng)。皮膚IL-31信號(hào)通過IL-31介導(dǎo)的終分化基因(如聚絲蛋白和脂質(zhì)包膜減少)的抑制，導(dǎo)致外周瘙癢、(神經(jīng))炎癥和屏障功能受損。活化的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌各種化學(xué)引誘劑，觸發(fā)表達(dá)IL -31的CLA Tu2細(xì)胞額外募集到炎癥部位，形成皮膚炎癥和瘙癢的反饋循環(huán)。人和犬的感覺神經(jīng)元表達(dá)IL31RA/ OSMRβ主要在TRPV1共表達(dá)的神經(jīng)元中。IL-31與IL31RA/ OSMR β結(jié)合后，通過下游信號(hào)通路上調(diào)瞬時(shí)受體電位香草酸受體1(tansient receptor potential vanilloid，TRPV1)及瞬時(shí)受體電位受體A1(TRPA1)表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)晚期及慢性瘙癢形成。
犬類IL-31藥物研發(fā)進(jìn)展
目前，針對(duì)犬類IL-31的藥物多集中于瘙癢性和炎癥性皮膚病，尤其是特應(yīng)性皮炎（AD）。
Canine IL-31細(xì)胞篩選模型
針對(duì)犬類IL-31及IL-31R信號(hào)通路藥物的開發(fā)，科佰生物也及時(shí)開發(fā)了Canine IL31 Effector的報(bào)告基因細(xì)胞篩選模型，助力犬類特應(yīng)性皮炎（AD）抗體藥物的研發(fā)。
Canine IL31 Effector Reporter Cell CBP74235
Figure 3. Dose Response of Recombinant Canine lL31 in Canine lL31 Effector Reporter Cells (C10).
Figure 4. Inhibition of Canine lL31-induced Reporter Activity by Canine lL31 Neutralization Ab in Canine lL31 Effector Reporter Cells(C10).
