在過去的300萬年中，更大大腦的進(jìn)化在我們作為一個具有思考、解決問題和發(fā)展文化的能力的物種中起著重要作用。但是，讓我們成為人類的大腦擴(kuò)大背后的遺傳變化一直是個迷。在兩篇發(fā)表在2018年5月31日的Cell期刊上的論文中，兩組研究人員鑒定出一個基因家族---NOTCH2NL，它似乎在人類特異性的皮層發(fā)育中起著重要作用，并且可能成為我們較大的大腦進(jìn)化的一種驅(qū)動力。NOTCH2NL基因延長皮層干細(xì)胞分化為神經(jīng)元，導(dǎo)致在整個發(fā)育過程中產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。這些基因僅在人類中發(fā)現(xiàn)，在人類大腦皮層的神經(jīng)干細(xì)胞中高度表達(dá)，并位于與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的一個基因組區(qū)域中。 作為*篇論文的資深作者，加州大學(xué)圣克魯茲分校生物信息學(xué)家David Haussler說，“我們的大腦主要通過擴(kuò)大大腦皮層的某些功能區(qū)域而變得三倍大，并且這必定是我們成為人類的基礎(chǔ)。相比于發(fā)現(xiàn)和破解讓我們成為我們自己的神秘遺傳變化，真地沒有更加令人關(guān)注的科學(xué)問題。”
 

體外的人皮層細(xì)胞，圖片來自Suzuki et al./Cell。

由Haussler、荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)資深作者Frank Jacobs以及加州大學(xué)圣克魯茲分校資深作者Sofie Salama領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組當(dāng)意識到他們能夠在人細(xì)胞中檢測到NOTCH2NL但不能在獼猴細(xì)胞中檢測到它時，就在干細(xì)胞衍生的模型中比較了在人類和獼猴大腦發(fā)育過程中表達(dá)的基因。通過研究NOTCH2NL，他們也沒有在猩猩身上觀察到它，并且在與我們的親緣關(guān)系zui為接近的大猩猩和黑猩猩身上發(fā)現(xiàn)了截短的沒有活性的NOTCH2NL版本。

重建NOTCH2NL基因的進(jìn)化歷史揭示出一個被稱作基因轉(zhuǎn)換的過程可能負(fù)責(zé)修復(fù)NOTCH2NL的非功能性版本，NOTCH2NLzui初是作為一個重要的神經(jīng)發(fā)育基因（即NOTCH2）的部分重復(fù)而出現(xiàn)的。這種修復(fù)僅在人類中發(fā)生---他們估計(jì)它發(fā)生在3～4百萬年前，大約相同時間的化石記錄提示著人類大腦開始擴(kuò)大。在它被修復(fù)之后，但在我們跟我們與尼安德特人的共同祖先在進(jìn)化上分開之前，NOTCH2NL又被復(fù)制了兩次。

在第二篇論文中，比利時布魯塞爾自由大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Pierre Vanderhaeghen領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組從另一個相關(guān)的方向發(fā)現(xiàn)了NOTCH2NL，具體而言是在尋找胎兒大腦發(fā)育期間有活性的人類特異性基因的過程中發(fā)現(xiàn)的。Vanderhaeghen說，“諸如我們之類的研究人員的zui終目標(biāo)之一就是在人類發(fā)育和進(jìn)化期間發(fā)現(xiàn)是什么導(dǎo)致更大的大腦，特別是大腦皮層?？紤]到相對較快的人類大腦進(jìn)化，很容易推測新進(jìn)化出的人類特異性基因可能有助以一種物種特異性的方式塑造我們的大腦。”

尋找參與大腦發(fā)育的人類特異性基因經(jīng)證實(shí)是具有挑戰(zhàn)性的，這是因?yàn)檫@些基因通常在基因組數(shù)據(jù)庫中很少被注釋，這就很難將它們與其他物種中存在的更常見基因區(qū)分開來。為了特異性地和高靈敏地檢測人類胎兒大腦皮層中的人特異性基因，Vanderhaeghen團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種定制的RNA測序分析方法。這允許他們鑒定出在人類大腦皮層發(fā)育期間具有活性的35種人類*的基因，包括NOTCH2NL基因。

Vanderhaeghen團(tuán)隊(duì)特別關(guān)注NOTCH2NL，這是因?yàn)樗淖嫦然騈OTCH2在控制皮層干細(xì)胞是否產(chǎn)生神經(jīng)元或再生更多干細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)揮著重要作用。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎中人工表達(dá)NOTCH2NL會增加小鼠皮層中的干細(xì)胞數(shù)量。為了更好地理解這些基因在人體中的作用，他們利用由人體多能性干細(xì)胞產(chǎn)生的一種皮層發(fā)育體外模型來探究NOTCH2NL功能。

在這個模型中，他們發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL能夠顯著增加皮層干細(xì)胞的數(shù)量，這接著產(chǎn)生更多的神經(jīng)元，這一特征有望區(qū)分人類和非人類皮層神經(jīng)發(fā)生。Vanderhaeghen說，“對一個干細(xì)胞而言，你要么再生出兩個干細(xì)胞，產(chǎn)生兩個神經(jīng)元，要么產(chǎn)生一個干細(xì)胞和一個神經(jīng)元。NOTCH2NL所做的事情就是讓這種命運(yùn)決定稍微偏向于再生干細(xì)胞，這樣它們隨后就繼續(xù)產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。這是一個很小的早期效應(yīng)，但在后期產(chǎn)生較大的結(jié)果，這種情形經(jīng)常在進(jìn)化過程中發(fā)生。”

Haussler團(tuán)隊(duì)研究了當(dāng)NOTCH2NL未表達(dá)時會發(fā)生什么：他們在人類干細(xì)胞中將它剔除，并利用它們培養(yǎng)出被稱作類器官的皮層補(bǔ)片。在這些源自NOTCH2NL缺失的干細(xì)胞的類器官中，它們更快地分化，但所形成的的類器官更小。Jacobs說，“如果你缺失了NOTCH2NL，那么它會導(dǎo)致皮層干細(xì)胞過早地分化為神經(jīng)元，但是與此同時這些非常重要的干細(xì)胞庫會枯竭。”

NOTCH2NL在基因組上的位置在此之前都被錯誤地繪制，而這一次的正確繪制進(jìn)一步支持了它在人類大腦中的作用。已知一個被稱作1q21.1的基因組區(qū)域的重復(fù)或缺失分別導(dǎo)致大頭畸形或小頭畸形，并且與一系列神經(jīng)發(fā)育病癥（包括注意缺陷多動障礙、自閉癥譜系障礙和智力殘疾）相關(guān)聯(lián)。Haussler團(tuán)隊(duì)研究了11名在這個區(qū)域出現(xiàn)錯誤的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL確實(shí)在與導(dǎo)致的更大和更小的大腦尺寸相關(guān)的重排事件中發(fā)生復(fù)制和缺失。 Haussler說，“我們真地希望這個基因處于1q21.1的致病區(qū)域，這是因?yàn)樗哂羞壿嬕饬x，但是在不正確的參考基因組中，它并不如此。隨后我們發(fā)現(xiàn)了新數(shù)據(jù)，而且我們意識到這是參考基因組發(fā)生錯誤！當(dāng)你希望某些似乎是假的東西是真實(shí)的時，這是很少發(fā)生的，但結(jié)果證實(shí)它確實(shí)是真實(shí)的。我認(rèn)為這種事情在我的職業(yè)生涯中將不會再發(fā)生。” 

鑒于在某種意義上NOTCH2NL是更大的大腦和1q21.1疾病易感性之間的進(jìn)化平衡，這些研究人員都很快指出這里面也有很多健康上的變化。Salama說，“這可能會讓我們得到一個較大的大腦，這是一個福音。不過，這也是一個禍根，這是因?yàn)槲覀兛赡墚a(chǎn)生這些可能是不好的重組事件。但是當(dāng)我們開發(fā)出在個人中對這個基因進(jìn)行測序的技術(shù)時，我們發(fā)現(xiàn)它有多個不同的等位基因。這種變異有可能產(chǎn)生在讓人能夠成為人中起著重要作用的細(xì)微差異和可塑性。”

當(dāng)涉及NOTCH2NL時，仍然存在很多未知數(shù)。 Haussler團(tuán)隊(duì)指出他們僅能夠研究一小部分患者的基因組，而且他們的類器官模型并沒有解決皮層發(fā)育的后期階段，而在皮層發(fā)育的后期階段，NOTCH2NL可能起著更加重要的作用。Vanderhaeghen團(tuán)隊(duì)想要解決的另一個重要問題是在大腦發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的其他人類特異性基因（特別是也在1q21.1區(qū)域或與大腦疾病相關(guān)的其他基因組區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的那些基因）發(fā)揮什么作用。盡管這兩個研究小組都能夠證證實(shí)NOTCH2NL參與了已被充分研究的Notch信號通路，但是Vanderhaeghen承認(rèn)NOTCH2NL打破分化和再生之間的平衡的確切機(jī)制仍存在不確定性。

Vanderhaeghen說，“令人吃驚的是，有許多信號通路控制著胚胎發(fā)育，并且在物種之間是*保守的。Notch信號通路是一種zui古老的信號通路。你能夠在你研究的每只動物體內(nèi)找到它。自從動物存在以來，它就一直被發(fā)育中的胚胎使用。然而，特別地在人類譜系中，這種信號通路通過NOTCH2N產(chǎn)生新的功能。”

Jacobs說，“這個基因位點(diǎn)在整個進(jìn)化過程中產(chǎn)生不穩(wěn)定性，因此對這些非功能性的NOTCH2NL基因的修復(fù)隨時都可能會發(fā)生。它可能早在靈長類譜系中發(fā)生過，并對大腦發(fā)育產(chǎn)生巨大影響。但是事實(shí)并非如此。這與運(yùn)氣或偶然相關(guān)，這也一直吸引著我：你如何從我們的基因組中的功能不明確的部分中找到具有如此重要功能的東西，并且這種東西被我們的物種用于選擇這些重要的性質(zhì)。”（生物谷）

參考資料：

Meet NOTCH2NL, the human-specific genes that may have given us our big brains

Ian T. Fiddes15, Gerrald A. Lodewijk15, Meghan Mooring et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis. Cell, 31 May 2018, 173(6):1356–1369, doi:10.1016/j.cell.2018.03.051 

Ikuo K. Suzuki, David Gacquer, Roxane Van Heurck et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell, 31 May 2018, 173(6):1370–1384, doi:10.1016/j.cell.2018.03.067