這幅圖展示了轉(zhuǎn)錄因子SREBP、PPAR-α與調(diào)控脂肪代謝的生物鐘有關(guān)聯(lián)：“后輪”SREBP，直接驅(qū)動(dòng)脂肪的合成，通過(guò)“前輪”PPAR-α間接驅(qū)動(dòng)脂肪燃燒的同步變化；小鼠手中的“水瓶”中含有一個(gè)PPAR-α的激動(dòng)配體，負(fù)責(zé)增加PPAR-α的驅(qū)動(dòng)力。圖片來(lái)源：Annie Spikes, Dongyin Guan and Mitchell A. Lazar, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Cell

7月26日，來(lái)自于賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們?cè)凇禖ell》期刊在線發(fā)表了這一篇題為“Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes”的研究。

他們發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟脂肪含量的增加，身體燃燒脂肪的能力也會(huì)上調(diào)。而且，這些相反的生理過(guò)程會(huì)在每天下午5點(diǎn)達(dá)到峰值。這意味著，暴飲暴食、生物鐘、肝臟脂肪累積之間存在一種意料之外的聯(lián)系。

肥胖、生物鐘

“我們知道，肥胖會(huì)導(dǎo)致脂肪在肝臟中累積，從而導(dǎo)致炎癥甚至于增加肝炎、肝衰竭、肝癌風(fēng)險(xiǎn)。”Peen糖尿病、肥胖和新陳代謝研究所主任 Mitchell Lazar表示，“這背后關(guān)聯(lián)著巨大的健康問(wèn)題。”

盡管有10億人受到營(yíng)養(yǎng)不良的不利影響，但是依然有10億人因?yàn)閿z入過(guò)多的熱量，即“營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩”而導(dǎo)致肥胖和其他代謝紊亂，包括2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、高血壓和癌癥。

脂肪產(chǎn)生和燃燒所遵循的生物鐘是一個(gè)約24小時(shí)的生理循環(huán)過(guò)程。在分子水平中，這些循環(huán)涉及到生物鐘核心蛋白（在身體幾乎所有細(xì)胞都有表達(dá)）的調(diào)控回路。這一節(jié)律通過(guò)整合環(huán)境刺激、遺傳信息，以一種組織*的方式控制基因有節(jié)奏的表達(dá)。

營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩會(huì)破壞生物鐘，進(jìn)而影響代謝紊亂。了解影響晝夜節(jié)律與代謝紊亂之間關(guān)聯(lián)的機(jī)制，對(duì)于制定治療肥胖相關(guān)疾病對(duì)策很有必要。

飲食引發(fā)的肥胖會(huì)重塑肝臟生物鐘

“我們推測(cè)，飲食誘導(dǎo)的生物鐘變化（反對(duì)脂肪代謝過(guò)程）是為了應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，確保脂肪燃燒率超過(guò)脂肪累積率。”作者Dongyin Guan博士表示道。

這一24小時(shí)的生物鐘為“時(shí)間療法”的可行性提供了思路——在藥物有效、耐受強(qiáng)的時(shí)間用藥，提高療效、減少毒性。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，脂肪燃燒的節(jié)律是由PPAR-α蛋白所調(diào)控的。

而且，PPAR-α蛋白的激活依賴于SREBP1蛋白，后者直接負(fù)責(zé)脂肪的合成。這意味著，當(dāng)“營(yíng)養(yǎng)過(guò)度”引發(fā)脂肪堆積時(shí)，生物鐘會(huì)努力驅(qū)動(dòng)脂肪消耗。

圖片來(lái)源：Cell

應(yīng)用價(jià)值

PPAR-α是一種貝特類藥物（一類降甘油三酯和降膽固醇藥物）的作用靶標(biāo)。下午5點(diǎn)左右，肝臟中的PPAR-α蛋白含量達(dá)到峰值。Mitchell Lazar好奇，當(dāng)PPAR-α蛋白達(dá)到高水平時(shí)，靶向PPAR-α的短效藥物是否有好處？

他們發(fā)現(xiàn)，相比于早晨，一種短效的PPAR-α藥物在下午給藥更能減少肝臟脂肪累積，這類似于他汀類藥物（降膽固醇藥物）在就寢時(shí)間服用一樣。

“我們的結(jié)果支持，由于PPAR-α節(jié)律，在特定的時(shí)間降低肝臟、血液脂肪水平的藥物可能更有效。” Lazar表示，“遵循這一原則更容易治療肝臟代謝類疾病，從而讓患者受益更大。”

責(zé)編：風(fēng)鈴

參考資料：

Fat production and burning are synchronized in livers of mice with obesity