科學(xué)家們已證實使用光敏感蛋白控制單個腦細胞是一種檢測大腦復(fù)雜性的強有力工具。隨著神經(jīng)科學(xué)的這個分支不斷擴大，對各種蛋白工具的需求也在增加。

在一項新的研究中，來自美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種對一類稱為視紫紅質(zhì)（rhodopsin）的蛋白進行改造的新方法。通過在細胞膜中翻轉(zhuǎn)這類蛋白，他們能夠產(chǎn)生具有不同特性的工具。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月18日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins”。論文通信作者為霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的Joshua Dudman和Alla Karpova。
 

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.09.026。

這種技術(shù)能夠讓用于光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)---一種用光來操縱神經(jīng)元活動的技術(shù)---中的蛋白數(shù)量增加一倍。這些新開發(fā)的雜合視紫紅質(zhì)蛋白讓這些研究人員能夠開展新的實驗，有助于分析大腦回路并研究治療帕金森病背后的神經(jīng)科學(xué)。

迄今為止，科學(xué)家們已有兩種主要的方法來尋找用于光遺傳學(xué)技術(shù)中的新型蛋白。一種方法是通過基因組挖掘（genome mining）在自然界中發(fā)現(xiàn)它們。另一種方法是讓蛋白逐漸地發(fā)生突變直到它們具有所需的特征。每種方法都具有各自的優(yōu)點，不過也有其不足之處：不能夠提供讓神經(jīng)科學(xué)家開展日益的實驗所需的全部特征。

受到進化的啟發(fā)，在Jennifer Brown、Reza Behnam、Luke Coddington和Gowan Tervo的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員開發(fā)出一種對新的視紫紅質(zhì)進行改造的補充技術(shù)。除了突變之外，重組---通過基因改組（gene reshuffling）讓具有不同功能的蛋白結(jié)構(gòu)域組合在一起---的存在也使得蛋白多樣性在自然界中出現(xiàn)?？茖W(xué)家們認為重組對于一小部分蛋白---通過進化，它們在細胞膜中的定向發(fā)生變化---的出現(xiàn)是至關(guān)重要的。

即便發(fā)生翻轉(zhuǎn)的蛋白存在于自然界中，傳統(tǒng)觀點仍然認為通過改造構(gòu)建出發(fā)生翻轉(zhuǎn)的蛋白幾乎是不可能的。蛋白的形狀決定著它們在細胞膜上的定向，而且當人們試圖在實驗室中改變它們時，它們通常不能形成功能性的蛋白。

然而，當這些研究人員通過在一種視紫紅質(zhì)的一端添加一種新的蛋白來模擬重組時，它發(fā)生了翻轉(zhuǎn)。這真地是出于意料之外的。如果每一個現(xiàn)有的經(jīng)過改造的或新發(fā)現(xiàn)的視紫紅質(zhì)在翻轉(zhuǎn)時都能獲得新功能，那么這可能導(dǎo)致用于光遺傳學(xué)技術(shù)中的蛋白工具翻倍。

這些研究人員不僅能夠改變蛋白在細胞膜中的定向，而且還能夠發(fā)現(xiàn)這些新的經(jīng)過改造的視紫紅質(zhì)具有*而有用的新功能。其中的一種的稱為FLInChR（Full Length Inversion of ChR，ChR的全長翻轉(zhuǎn)）的視紫紅質(zhì)剛開始時起著激活神經(jīng)元的作用。當發(fā)生翻轉(zhuǎn)時，它變成一種強效且快速的抑制劑，可用于開展新的實驗。

Dudman說，“我們總是希望創(chuàng)造出新的工具，這樣我們就能夠做任何我們夢寐以求的實驗。能夠讓工具包多樣化是繼續(xù)推動神經(jīng)科學(xué)向前發(fā)展的一個關(guān)鍵因素。”（生物谷）

參考資料：

Jennifer Brown, Reza Behnam, Luke Coddington et al. Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins. Cell, Published Online: 18 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.026.