癌癥個(gè)性化治療的藥物遴選

癌癥個(gè)性化治療的藥物遴選

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新增癌癥病例300多萬(wàn)例，220萬(wàn)人死亡，每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。癌癥發(fā)病率排在前5位的，在男性中分別為肺癌，胃癌，肝癌，食管癌和大腸癌；女性中分別為肺癌，乳腺癌，胃癌，大腸癌和肝癌。在中國(guó)排在zui前面的致癌因素分別是環(huán)境因素、慢性感染、吸煙等。

在老百姓的印象中，診斷出癌癥基本上就是判了死刑，目前全國(guó)癌癥病人5年的總體生存率約為30%左右。我們還經(jīng)常聽(tīng)到這樣一種說(shuō)法，"有些癌癥病人是被治死的"。為什么會(huì)有這樣的說(shuō)法呢？在中國(guó)，對(duì)于腫瘤住院病人，zui多采用的治療手段是手術(shù)、放療和化療（藥物治療）。癌癥病人用藥遵循一定的標(biāo)準(zhǔn)治療規(guī)程(SOC)，包括一線、二線和三線四線用藥等。然而，與病原菌引起的疾病不同，腫瘤的發(fā)生是由于自身細(xì)胞的基因突變?cè)斐傻模彩欠浅€(gè)性化的。可以說(shuō)沒(méi)有兩個(gè)人的腫瘤是一樣的，這就決定了癌癥治療用藥也不能像抗生素那樣簡(jiǎn)單。每種藥物針對(duì)的靶點(diǎn)或作用機(jī)制雖然是確定的，但用到非常個(gè)性化的癌癥病人身上，藥物的有效性就不是那么容易預(yù)測(cè)了。對(duì)某個(gè)病人有效的藥物，對(duì)于另一個(gè)看似同樣癌癥的病人可能*沒(méi)有效果。所以，雖然醫(yī)生在治療過(guò)程中遵循了SOC，但也有可能因?yàn)樗幬餆o(wú)效而讓病人錯(cuò)過(guò)寶貴的治療時(shí)機(jī)。所以，說(shuō)部分癌癥病人是被治死的也是有道理的。人不是小白鼠，生命只有一次機(jī)會(huì)，用錯(cuò)一次藥或是用的藥沒(méi)有效果，就會(huì)付出不可挽回的生命代價(jià)。免疫治療藥物anti-PD1抗體在黑色素瘤治療中的確定療效引發(fā)了類似藥物的研發(fā)熱潮，但實(shí)際上也只有20%的的黑色素瘤被治愈。對(duì)任何一個(gè)病人來(lái)講，哪怕一種藥物在80%的病人身上有效，而萬(wàn)一自己是那20%藥物無(wú)效病人中的一個(gè)呢？對(duì)病人而言，有效和無(wú)效都是非黑即白的，是不能把自己的生命寄托在一個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)上的。所以，個(gè)性化治療就成了一個(gè)非常值得期待的事情。

一提起個(gè)性化治療，大家想到的基本上都是基因測(cè)序。通過(guò)對(duì)腫瘤DNA進(jìn)行深度測(cè)序，找到突變基因，再針對(duì)突變基因選擇合適的靶點(diǎn)藥物，比如針對(duì)ALK、MEK、EGFR等的靶點(diǎn)藥物，是大家印象中的個(gè)性化治療。但是這個(gè)印象可能不是準(zhǔn)確的。首先，絕大部分的癌癥并不是單純的由這些突變導(dǎo)致的，而更可能是多基因突變促成的，尤其是在中國(guó)這樣一個(gè)環(huán)境污染嚴(yán)重的地方；第二，絕大部分的腫瘤組織是異質(zhì)性程度很高的細(xì)胞群，也就是說(shuō)，是由各種不同基因突變細(xì)胞組成的；第三，即使是能夠發(fā)現(xiàn)比較單一的基因突變，靶向藥物也不是100%有效的。所以，測(cè)序距離真正的癌癥個(gè)性化治療還是有一定的距離的。這類似于O2O或電商里的zui后一公里問(wèn)題，而這zui后一公里就應(yīng)該由PDX來(lái)完成。

所謂PDX，就是將人的組織（咱們這里就專指腫瘤組織吧）移植（接種）到小鼠體內(nèi)（Patient-Derived xenograft)，這種帶有人腫瘤組織的小鼠就叫PDX。我們知道，因?yàn)槊庖吲懦?，一個(gè)物種是不能接受其它物種的組織器官的。因此，人的腫瘤組織也不能移植到普通小鼠體內(nèi)，否則就會(huì)被小鼠的免疫系統(tǒng)排斥掉。要想做成PDX，就需要先將小鼠的免疫系統(tǒng)破壞掉，做成免疫缺陷小鼠。而且，小鼠免疫缺陷的程度越高，對(duì)病人腫瘤的接受程度越高，成瘤率也就越高。幾十年前，就有科學(xué)家將人的原代腫瘤(即直接從病人身上取下來(lái)的新鮮腫瘤)接種到裸鼠（nude mice)身上，雖然有成功，但成瘤率很低，這是因?yàn)槁闶笾皇荰細(xì)胞缺失。隨后，科學(xué)家開(kāi)始使用SCID或NOD-SCID小鼠，因?yàn)镾CID小鼠沒(méi)有T和B細(xì)胞，也就是說(shuō)它既沒(méi)有細(xì)胞免疫，也沒(méi)有體液免疫，所以相比裸鼠，成瘤率也大大提高。但這個(gè)小鼠還是保留了一部分免疫性狀，比如有自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)。zui近幾年，一種叫NSG的小鼠開(kāi)始被用于PDX制備。NSG是在NOD-SCID的基礎(chǔ)上，又缺失了IL-2受體gamma亞基（IL2Rg)基因。因?yàn)镮L2Rg同時(shí)也是其它一些重要的免疫細(xì)胞因子(IL-2， IL-4， IL-7， IL-9， IL-15， IL-21等)的受體亞基，這就使得這個(gè)小鼠的免疫系統(tǒng)基本喪失掉了，同時(shí)也沒(méi)有了NK細(xì)胞。所以，NSG小鼠是目前已知免疫缺陷程度zui高的小鼠，在NSG小鼠上的成瘤率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)好過(guò)NOD-SCID和裸鼠。而且，跟NOD-SCID與裸鼠相比，基于NSG小鼠的PDX更好的保留了人腫瘤組織的異質(zhì)性以及基因表達(dá)譜，也就是說(shuō)更接近病人的腫瘤特性。在這樣的PDX模型上遴選出來(lái)的有效藥物和藥物組合，就能夠直接用到病人身上，達(dá)到指導(dǎo)用藥的作用。那到底怎樣用PDX來(lái)遴選有效藥物呢？

首先是醫(yī)生在為癌癥病人做手術(shù)的時(shí)候，可以將從病人身上取下的腫瘤塊兒，在實(shí)驗(yàn)室里被切成小塊兒，再移植到免疫缺陷小鼠的皮下（一般接種2-4個(gè)點(diǎn)）。一般情況下，腫瘤越新鮮越好，也就是說(shuō)，從醫(yī)生取下腫瘤到小鼠接種之間的窗口期越短越好。經(jīng)過(guò)幾周的時(shí)間，腫瘤塊兒會(huì)在小鼠體內(nèi)長(zhǎng)大。然后再將這些腫瘤塊兒收集并繼續(xù)切成小塊兒，放到更多的免疫缺陷小鼠體內(nèi)，這樣就得到了足夠數(shù)量的可用于藥物遴選的PDX小鼠。在不同的時(shí)間段，給這些PDX小鼠分別用不同的藥物或藥物組合，觀察哪種藥物可以抑制或殺死腫瘤，并將這個(gè)結(jié)果給醫(yī)生，從而給醫(yī)生提供用藥指導(dǎo)。同時(shí)，這些腫瘤塊兒也可以通過(guò)液氮凍存的下來(lái)，用于醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行新藥研發(fā)。

藥物研發(fā)公司為一直在為癌癥藥物研發(fā)進(jìn)行著巨大的投入，然而，再好的新藥也只是對(duì)一部分癌癥病人有效，而且，癌癥的種類也遠(yuǎn)遠(yuǎn)多過(guò)我們能夠預(yù)測(cè)的。很多時(shí)候，對(duì)于醫(yī)生來(lái)講，面對(duì)一個(gè)癌癥病人，可選擇的藥物不是太少，而是太多，導(dǎo)致無(wú)從選擇。比如，盡管都是肺癌，可能發(fā)病機(jī)制*不同。相反，看似不同的癌癥，其分子機(jī)制也可能是一樣的。也有的時(shí)候，即使是看似同樣的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)橛衅渌鼨C(jī)制的參與，不同病人也會(huì)對(duì)某個(gè)藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。既然已經(jīng)有這么多的癌癥藥物，而我們又不愿意把病人當(dāng)作小白鼠，所以，我們可以用PDX來(lái)幫助醫(yī)生遴選出*藥物，從而為病人找到zui合適的治療方案。這些PDX小鼠也可被稱作病人的"驗(yàn)藥化身"。大量研究已經(jīng)證明，在"驗(yàn)藥化身"上有效的藥物，在病人身上同樣有效。

盡管大家承認(rèn)，"驗(yàn)藥化身"是藥物遴選的工具，也是實(shí)現(xiàn)"癌癥個(gè)性化治療"的zui方式。但也有不少專家認(rèn)為現(xiàn)在將PDX廣泛用于癌癥個(gè)性化治療還為時(shí)過(guò)早，主要有以下兩個(gè)因素：一是時(shí)間，二是價(jià)格（尤其是在美國(guó)，目前保險(xiǎn)公司還不支付PDX藥篩的費(fèi)用）。

在時(shí)間方面，整個(gè)過(guò)程也許要3-6個(gè)月，有些病人可能會(huì)等不及這個(gè)結(jié)果出來(lái)就會(huì)離開(kāi)人世。但也會(huì)有很多病人會(huì)等到結(jié)果，并從中受益延長(zhǎng)壽命。而且，因?yàn)槟[瘤在NSG小鼠上長(zhǎng)得更快，并且無(wú)論是在成瘤率還是保持人腫瘤組織的異質(zhì)性方面，NSG小鼠也更有優(yōu)勢(shì)，所以相信可以在更短的時(shí)間內(nèi)，更地為病人遴選到的藥物。如果將測(cè)序（縮小篩藥范圍）和"驗(yàn)藥化身"結(jié)合起來(lái)，就能夠使藥物遴選進(jìn)程更快，真正幫助病人，延長(zhǎng)病人壽命。

另外一個(gè)就是價(jià)格。從國(guó)外的報(bào)價(jià)來(lái)看，從PDX制備到完成藥物遴選，一般收費(fèi)在4-6萬(wàn)美元。在保險(xiǎn)公司不支付這筆費(fèi)用的情況下，的確是一個(gè)巨大的家庭負(fù)擔(dān)。而在國(guó)內(nèi)，如果利用國(guó)內(nèi)的規(guī)?；?、低成本優(yōu)勢(shì)，相信可以將價(jià)格降低到10萬(wàn)元人民幣以下。在進(jìn)入醫(yī)保之前，對(duì)于很多家庭來(lái)講，用這個(gè)費(fèi)用來(lái)?yè)Q取自己或家人的生命，我想這也是很多人愿意承擔(dān)的。

時(shí)間和價(jià)格是醫(yī)生和病人關(guān)心的。而對(duì)于提供這方面服務(wù)的企業(yè)來(lái)講，要做好"驗(yàn)藥化身"，必須要有的工具小鼠。上面提到，目前的小鼠是NSG小鼠。美國(guó)Jackson lab是國(guó)外NSG小鼠的主要供應(yīng)商，但該小鼠不在中國(guó)出售。國(guó)內(nèi)也有公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出自己的NSG小鼠并實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；?yīng)，比如百奧賽圖的B-NSG小鼠。JAX的NSG小鼠是通過(guò)回交的方式，將129／B6遺傳背景的IL2Rg突變回交到NOD-SCID背景上，目前還在繼續(xù)回交過(guò)程中。而百奧賽圖則是通過(guò)直接在NOD-SCID小鼠上將IL2Rg基因全部敲除，獲得了純系NOD背景的B-NSG小鼠。百奧賽圖的大規(guī)模動(dòng)物生產(chǎn)能力，也保障了能夠?yàn)榭蛻糸L(zhǎng)期提供高質(zhì)量低成本的B-NSG小鼠。同時(shí)，百奧賽圖正在進(jìn)行下一代B-NSG小鼠的研發(fā)，比如，在B-NSG小鼠的基礎(chǔ)上進(jìn)行更多的基因修飾，加上各種人源化細(xì)胞因子，從而提高成瘤率，縮短腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間。

PDX藥物遴選，是真正的"癌癥個(gè)性化治療"，同時(shí)，也是一個(gè)很好的商機(jī)。國(guó)外已經(jīng)有公司（ChampionsOncology，Oncotest等）通過(guò)這種方式幫助腫瘤病人遴選zui合適的藥物或藥物組合。在國(guó)內(nèi)，也有多家有PDX經(jīng)驗(yàn)的公司正在進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，并有很多創(chuàng)業(yè)企業(yè)已經(jīng)或準(zhǔn)備進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。這個(gè)趨勢(shì)之所以逐漸明朗，*，隨著成瘤率逐步提高，成瘤時(shí)間縮短，藥物遴選標(biāo)準(zhǔn)化流程(SOP)的完善，可以加快遴選速度并及早給出治療方案；第二，如果將收費(fèi)降低到10萬(wàn)元以下，以中國(guó)的人口基數(shù)，將是一個(gè)很大的市場(chǎng)；第三，這個(gè)市場(chǎng)容量巨大，容得下多家公司涉足。而將測(cè)序和"驗(yàn)藥化身"結(jié)合起來(lái)的第三方臨檢機(jī)構(gòu)將有巨大市場(chǎng)前景和想像空間。

總體來(lái)講，我認(rèn)為在2年的時(shí)間內(nèi)，這個(gè)將會(huì)出現(xiàn)很多公司，并獲得投資公司的青睞。