免疫治療成功率幾何？

突變負荷與黑色素瘤免疫療法療效之間存在。

由于單克隆抗體阻斷免疫檢查點大獲成功，腫瘤免疫療法一時炙手可熱。對于部分癌癥患者而言，伊匹單抗等單克隆抗體能解除癌癥引起的免疫抑制，誘導(dǎo)持續(xù)的治療響應(yīng)。然而，由于只有部分患者對免疫檢查點抑制有響應(yīng)，因此尋找可靠的、預(yù)測哪些個體對于這類治療有響應(yīng)的生物標志十分必要。Van Allen等人發(fā)表了110位黑色素瘤病人在接受伊匹單抗治療前的基因分析結(jié)果。這項研究不僅證實了小規(guī)模試驗中黑色素瘤免疫治療的有效性，還駁斥了對這種療法起響應(yīng)的患者擁有共同的腫瘤抗原的看法。

在“癌癥免疫編輯"中，腫瘤細胞可能會進化出微弱的、引起免疫響應(yīng)的抗原，或是形成免疫抑制的微環(huán)境。由于后者可能是慢性卻無效的T細胞激活的結(jié)果，這兩個特征是相互的。抑制免疫的免疫檢查點蛋白，如CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen–4）及PD-1（programmed cell death–1）的表達，能削弱T細胞效應(yīng)機制。類似的機制作用下，T細胞中的抑制性信號通路被激活。事實上，單克隆抗體阻斷T細胞的CTLA-4促進了T細胞的腫瘤殺傷能力。盡管免疫檢查點抑制治療大獲成功，但還有很多患者由于不明原因，對這種治療并不起響應(yīng)。目前認為，可能的原因是腫瘤細胞的抗原性減弱。腫瘤抗原可能是異常表達的正常蛋白，也可能是異常蛋白的腫瘤特異性表達。有學者認為，癌癥的體細胞突變能引起*的腫瘤特異性突變抗原（新抗原），這個概念需要進一步的實驗證實。新一代測序和表位預(yù)測算法識別了小鼠腫瘤中、作為T細胞的腫瘤識別標志的新抗原。臨床研究顯示，黑色素瘤患者體內(nèi)，早已存在的T細胞能夠識別新抗原。這可能是免疫細胞過繼轉(zhuǎn)移療法成功的主要原因。小鼠模型證明了通過檢查點抑制治療激活的T細胞能識別新抗原，包含這些新抗原的合成多肽是非常有效的CTLA-4和PD-1單克隆抗體疫苗。之后的研究提示，高突變負荷的患者表達新抗原的概率越高，對免疫檢查點抑制治療起響應(yīng)的概率更高。的確，在黑色素瘤患者中，突變的數(shù)目和新抗原的數(shù)目與病人對于伊匹抗體的響應(yīng)是有的。進一步的研究表明，在非小細胞肺癌和直腸癌患者中，突變負荷、新抗原和PD-1單克隆抗體療法響應(yīng)之前也存在這種。

Van Allen等人發(fā)現(xiàn)，腫瘤攜帶的非同義突變的數(shù)目與伊匹抗體免疫治療療效存在關(guān)聯(lián)。隨后他們把突變數(shù)據(jù)導(dǎo)入到算法中，尋找潛在的能引起T細胞激活的抗原數(shù)目和療效之間的關(guān)系。盡管這兩者之間存在關(guān)聯(lián)，但并沒有統(tǒng)計意義；事實上，突變負荷與療效的關(guān)聯(lián)更密切（突變負荷和療效之間的關(guān)聯(lián)P為0.0076，而抗原數(shù)目與療效之間關(guān)聯(lián)的P值僅為0.027）。Van Allen等人對此有一種有趣的解釋：由錯義突變編碼的抗原也是新抗原（例如，插入、缺失，形成新的融合蛋白或翻譯后修飾）。另一項研究也顯示，新抗原和檢查點阻斷治療療效之間的關(guān)聯(lián)與I類和II類主要組織相容性復(fù)體（major histocompatibility complex，MHC）有關(guān)。

Van Allen等人進一步分析了多種腫瘤中的基因表達，證實了轉(zhuǎn)錄因子PD-L2和一種細胞溶解基因表達的增加與新抗原負荷、免疫治療響應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。有意思的是，CTLA-4和PC-L2都有可能在滲透腫瘤的免疫細胞中表達，CTLA-4的表達之前被認為是療效的指標。由于腫瘤微環(huán)境中的炎癥與療效有關(guān)，這些研究可能反映了已存在的T細胞的響應(yīng)。即使突變數(shù)目和新抗原數(shù)目與療效之間有關(guān)聯(lián)，科學家們更需要關(guān)注的是能反映腫瘤免疫環(huán)境的生物標志。滲透腫瘤的免疫細胞中PD-L1的表達水平就可能作為PD-L1單克隆抗體治療中的生物標志。其它因素，例如腫瘤內(nèi)，T細胞抗原特異性密度增加，種類減少也具有一定的預(yù)測意義。這一點在接受PD-1單克隆抗體治療的黑色素瘤病人中已得到驗證。

Van Allen等人也研究了是否存在某一類型或具有某一特征的新抗原能作為預(yù)測免疫治療療效的指標。幾乎所有的新抗原都是個體特異性的，很有可能代表的是那些不直接引起腫瘤發(fā)生的“乘客"突變。檢測新抗原并沒有發(fā)現(xiàn)具有某種特征的抗原能引起響應(yīng)。

值得一提的是，Van Allen等人并不認為那些免疫治療療效較好的患者擁有具有共同的四肽結(jié)構(gòu)的抗原。他們梳理了數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)具有這一結(jié)構(gòu)的新抗原與療效之間并沒有明顯關(guān)聯(lián)。因此他們對以這一四肽結(jié)構(gòu)作為預(yù)測療效的指標提出了質(zhì)疑，這和廣泛接受的抗原呈遞和T細胞識別理論不符。到底這一結(jié)構(gòu)能否作為預(yù)測療效的指標需要進一步的實驗證實。