蛋白質(zhì)修飾與腫瘤研究

蛋白質(zhì)的修飾這一領(lǐng)域已成為生物醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。除了一些傳統(tǒng)的磷酸化和泛素化，硝基化、乙?；?、SUMO化引發(fā)關(guān)注外，還有一些修飾策略，如PEG化修飾、脂質(zhì)體化、糖基化，這些復(fù)雜的調(diào)控作用在眾多慢性疾病（退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤、心血管、內(nèi)分泌等）以及一些炎癥等中都起到關(guān)鍵調(diào)控作用。通過對蛋白質(zhì)修飾的調(diào)控和反調(diào)控可能給眾多臨床疾病的診斷和治療帶來契機(jī)。生物谷整理了一些蛋白質(zhì)修飾在癌癥方面的研究。

SUMO化與周期節(jié)律及乳腺癌

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率正逐年上升，嚴(yán)重威脅著婦女的健康和生命，也給社會和家庭帶來巨大的財產(chǎn)損失和精神痛苦。乳腺癌的發(fā)生有多種因素，如家族史、生殖因素、生活方式、飲酒、雌激素暴露等等。其中，暴露于雌激素被認(rèn)為是乳腺癌的主要原因。雌激素受體α（ERα）是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中重要的調(diào)節(jié)因子，在近70%的乳腺癌中高表達(dá)。臨床上，ERα是一個良好的乳腺癌診斷和治療的生物學(xué)標(biāo)志物，也是乳腺癌治療中一個重要的靶點(diǎn)。因此，鑒定出對ERα具有調(diào)節(jié)功能的分子可以促進(jìn)乳腺癌治療策略的發(fā)展。大連理工大學(xué)生命學(xué)院伍會健教授課題組研究發(fā)現(xiàn)抑制ERα的轉(zhuǎn)錄活性的一種負(fù)調(diào)控因子可SUMO化，這對闡述ERα介導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制具有重要意義，也為ERα介導(dǎo)的疾病的治療開辟了新的思路。

蛋白質(zhì)泛素化研究與骨髓瘤

骨髓瘤是一種漿細(xì)胞癌癥，是一種zui普遍的血液癌癥，大概占所有癌癥總數(shù)的1％。早些年多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)治療方法是化療和自體同源干細(xì)胞移植。然而隨著新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，更多的新藥被開發(fā)用于治療骨髓瘤。包括bortezomib、thalidomide和相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)藥物(IMiDs)。臨床研究表明，bortezomib和IMiDs聯(lián)用可以有效地提高多發(fā)性骨髓瘤患者的存活率，并用來治療經(jīng)單一藥物治療后復(fù)發(fā)的患者。近期研究揭示了IMiDs用來治療多發(fā)性骨髓瘤的機(jī)制。IMiDs被發(fā)現(xiàn)能和CRL4A泛素連接酶的一個接頭蛋白CRBN結(jié)合，從而激活CRL4ACRBN泛素連接酶的活性來靶向并泛素化降解B細(xì)胞特異性的兩個轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3，而IKZF1和IKZF3對骨髓瘤細(xì)胞的存活至關(guān)重要。Bortezomib和IMiDs聯(lián)用能取得更好的臨床效果，但是bortezomib作為一種蛋白酶體抑制劑，它能抑制IMiDs所誘發(fā)的IKZF1/3降解，理論上抑制IMiDs的作用。所以這就存在一個矛盾。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院倉勇教授實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)CRBN不和CRL4A泛素連接酶結(jié)合時，它本身是不穩(wěn)定的，能被另一個泛素連接酶SCFFbxo7泛素化降解。所以在骨髓瘤細(xì)胞中，bortezomib能穩(wěn)定CRBN的水平，使更多的CRBN與CRL4A泛素連接酶結(jié)合，促進(jìn)IMiDs所誘發(fā)的IKZF1/3的降解，從而產(chǎn)生對骨髓瘤細(xì)胞的協(xié)同抑制作用。對蛋白質(zhì)泛素化的深入研究為臨床上更好地使用bortezomib和IMiDs達(dá)到zui大化的治療效果提供了機(jī)制上的框架指導(dǎo)。

硝基化蛋白質(zhì)組學(xué)及其在腫瘤研究中的應(yīng)用

蛋白質(zhì)酪氨酸硝基化是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的氧化損害的標(biāo)志物，該修飾主要由體內(nèi)亞硝酸鹽途徑產(chǎn)生，也可以由髓過氧化物酶和其它過氧化物酶反應(yīng)途徑產(chǎn)生。硝基化產(chǎn)生于生理?xiàng)l件下、富集于病理?xiàng)l件下、參與氧化還原系統(tǒng)，并且該修飾可通過酶和非酶機(jī)制而逆轉(zhuǎn)。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院詹顯全教授課題組研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)酪氨酸硝基化不僅是氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，而且也通過調(diào)節(jié)和改變蛋白質(zhì)的功能參與多種疾病的病理生理過程，如腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病等。