“mRNA就像一個電腦程序，你可以對其進行編程以執(zhí)行所需的任何操作，你甚至都可以變成蝴蝶。醫(yī)學的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。"在Axel Springer的專訪中，新晉世界首富埃隆·馬斯克給予了mRNA技術(shù)超高評價，稱它是醫(yī)學的未來。

mRNA（信使核糖核酸）是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來、攜帶遺傳信息能指導蛋白質(zhì)合成的一類單鏈RNA。mRNA理論上可以表達任何蛋白質(zhì)，可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病。mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域包含免疫療法、蛋白質(zhì)替換療法和再生醫(yī)學療法等；在疫苗研發(fā)中，mRNA技術(shù)得到產(chǎn)業(yè)化驗證，推動其在生物制藥領(lǐng)域成為非常具有潛力的技術(shù)平臺。

截至目前，全球mRNA疫苗和藥物在研管線已超200條。其中，傳染病、罕見病和腫瘤相關(guān)管線多達158條，印證了mRNA技術(shù)的應(yīng)用場景在不斷拓寬。疫情的爆發(fā)無疑大大加速了mRNA技術(shù)的商業(yè)化進程。隨著mRNA疫苗研發(fā)管線越來越豐富，其生產(chǎn)工藝也逐漸趨于成熟。

mRNA生產(chǎn)工藝主要包括質(zhì)粒原液生產(chǎn)、mRNA原液生產(chǎn)、mRNA制劑制備與純化、質(zhì)檢及儲存運輸。mRNA自身存在合成難度高、易降解、難保存等特性，使得mRNA藥物在研發(fā)生產(chǎn)過程控制、工程、大規(guī)模制備工藝、質(zhì)量控制與質(zhì)量體系等多方面存在復雜挑戰(zhàn)。

mRNA技術(shù)的開發(fā)難點和關(guān)鍵技術(shù)點在于合成修飾（提高mRNA分子的穩(wěn)定性，防降解）和遞送系統(tǒng)（提高進入人體細胞的效率，產(chǎn)生抗原刺激人體發(fā)生免疫反應(yīng)）。針對mRNA的批量合成，目前較為高效的方式為體外轉(zhuǎn)錄（In Vitro Transcription，IVT）。IVT主要是以線性DNA為模板制備mRNA，主要工藝環(huán)節(jié)包括將線性化質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA、化學修飾（包含5’端加帽結(jié)構(gòu)（Cap）和3’-polyA加尾結(jié)構(gòu)）、分離純化等過程。體外轉(zhuǎn)錄所用質(zhì)粒DNA的質(zhì)量、轉(zhuǎn)錄和修飾工藝優(yōu)化、反應(yīng)過程控制，都對終mRNA原液質(zhì)量至關(guān)重要。

體外轉(zhuǎn)錄合成（IVT）是一個相對復雜的酶催化過程。在合成mRNA的過程中，除DNA模板外，科研人員還需加入所需的酶、核苷酸及其它相關(guān)試劑。為了工藝穩(wěn)定性，研發(fā)人員通常采用實驗設(shè)計法(DoE)進行工藝優(yōu)化和規(guī)模逐級放大(比如從1mL-50mL-500mL-5L的放大路徑)，以實現(xiàn)產(chǎn)量的穩(wěn)步提升。

        盡管酶促合成技術(shù)在生化行業(yè)是較為成熟的（常用于合成多肽、DNA、RNA、小分子化合物等），但是在mRNA的轉(zhuǎn)錄合成中，研發(fā)人員仍面臨如下挑戰(zhàn)：

i.合成批次間的不一致性；

ii.升溫速率、溫度控制、加料過程等條件的可重現(xiàn)性；

iii.工藝過程中包含多個人工操作步驟，人為誤差影響較大。

梅特勒托利多全自動合成反應(yīng)器可智能管理合成過程（包括試劑與原材料識別、加樣、混合等）并控制和監(jiān)測關(guān)鍵過程參數(shù)（包括pH，溫度等）。

i.  地控制反應(yīng)溫度、攪拌速率、加料過程等，合成批次間的穩(wěn)定性。體系可迅速達到設(shè)定所需溫度(如：2?C、37?C、70?C)，并在反應(yīng)過程中保持±0.1?C溫度穩(wěn)定。

ii.  提供多種不同規(guī)格的反應(yīng)釜選型可以適應(yīng)多種體積規(guī)模的反應(yīng)，了mRNA合成工藝規(guī)模放大的可行性。

iii. iControl控制軟件全程控制并記錄所有工藝過程參數(shù)，自動保存并生成、導出實驗報告，方便批次追溯和數(shù)據(jù)化管理。

iv.  iControl控制軟件可編輯模板實驗方法，調(diào)用統(tǒng)一工藝流程模板，運行批次實驗，實現(xiàn)批次間的可重復性。

v.  合成平臺擴展性優(yōu)良，可搭載原位在線光譜探頭設(shè)備，深化工藝開發(fā)過程監(jiān)測控制。

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