截圖來源：2020版《中國藥典》

2020版《中國藥典》已正式發(fā)布，在四部中新增“9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導原則”（以下簡稱9306指導原則），以適應當前國外內(nèi)法規(guī)（如ICH M7）和化學藥品遺傳毒性雜質(zhì)控制的實際需要。

概述

遺傳毒性雜質(zhì)（genotoxic impurities, GTIs），又稱基因毒性雜質(zhì)。9306指導原則主要關注致突變機制的遺傳毒性雜質(zhì)。致突變性雜質(zhì)（mutagenic impurities）指在較低水平也可直接引起DNA損傷，導致DNA突變，從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì)。

遺傳毒性雜質(zhì)和致突變性雜質(zhì)的關系

9306指導原則包括危害評估方法、可接受攝入量（acceptable intake，AI）計算方法和限值制定方法。

9306指導原則不適用于：生物制品、中藥和天然產(chǎn)物、已上市使用的輔料和包材等，但可參考其風險評估方式。

危害評估

致突變性雜質(zhì)的危害評估方法通過監(jiān)管機構(gòu)要求、數(shù)據(jù)庫、文獻、定量構(gòu)效關系評估和遺傳毒性試驗等評估方法，參考ICH M7等相關分類方法，根據(jù)致突變和致癌風險危害程度將雜質(zhì)分為5類。

遺傳毒性雜質(zhì)分類、控制方式和限度依據(jù)

可接受攝入量計算

對于可接受攝入量的計算方法，有以下幾種情況：

1、基于化合物特異性風險評估的可接受攝入量適用于已知可接受攝入量或每日允許暴露量（permitted daily exposure，PDE），這幾年熱點關注的N-二甲基亞硝胺（NDMA），其AI值約為96 ng/d。

2、基于毒理學關注閾值的可接受攝入量

對于無毒理學研究數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，可根據(jù)毒理學關注閾值（threshold of toxicological concern，TTC）計算可接受攝入量，TTC為1.5μg/d。

3、與給藥周期相關的和多個致突變雜質(zhì)的可接受攝入量。

雜質(zhì)的可接受攝入量（μg/d）

限值制定

有了上述過程得到的可接受攝入量，就可根據(jù)藥物的每日大用量計算雜質(zhì)限度，公式如下：

在藥品生產(chǎn)和藥品標準提高及上市藥品再評估過程中發(fā)現(xiàn)潛在遺傳毒性雜質(zhì)后，根據(jù)危害評估方法將雜質(zhì)進行分類，然后計算雜質(zhì)的可接受攝入量，結(jié)合生產(chǎn)工藝、檢測方法、臨床使用情況等制定合適的限值，也可采用*的限值。

 島津 · 解決方案 

島津為藥檢機構(gòu)、制藥企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)、CRO/CDMO等提供完善的遺傳毒性雜質(zhì)檢測方案，不限于沙坦類藥物、替丁類藥物、二甲雙胍、磺酸鹽類藥物等。

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