走進(jìn)中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析及藥代聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室20周年系列報(bào)道——梁艷教授

中藥是我國(guó)數(shù)千年的瑰寶，中藥的現(xiàn)代化研究也是歷年來(lái)我國(guó)5年科技戰(zhàn)略規(guī)劃里的重要部分，其中最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)就是研究中藥的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性。當(dāng)全球的小分子藥物全力轉(zhuǎn)向生物制藥研發(fā)時(shí)，中藥的作用再次提升了高度。黨的十八大以來(lái)，以*同志為核心的黨中央把中醫(yī)藥工作擺在更加突出的位置，中醫(yī)藥改革發(fā)展取得顯著成績(jī)。這些成績(jī)的取得離不開(kāi)科學(xué)家的工作，分析測(cè)試百科網(wǎng)聯(lián)合島津采訪了中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析及藥代聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室梁艷教授。梁艷從師于王廣基院士，主要從事中藥復(fù)雜成分和生物大分子藥物的藥代-藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理研究。

中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析及藥代聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室梁艷教授

因器入境，結(jié)緣藥代動(dòng)力學(xué)

梁艷首先介紹了自己與藥代動(dòng)力學(xué)“結(jié)緣”的經(jīng)歷。2001年本科畢業(yè)后，梁艷來(lái)到王廣基院士的實(shí)驗(yàn)室做技術(shù)員，主要負(fù)責(zé)島津單級(jí)四極桿質(zhì)譜儀的維護(hù)、保養(yǎng)工作，以及一些臨床前藥代和生物等效性研究。隨著工作中接觸日深，她逐漸對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。

2007-2010年間，梁艷在王院士的指導(dǎo)下攻讀了博士學(xué)位，畢業(yè)后留校繼續(xù)研究工作，并于兩年后被破格評(píng)為副研究員。2014年訪學(xué)美國(guó)密歇根大學(xué)回國(guó)后，梁艷被評(píng)為中國(guó)藥科大學(xué)的特聘研究員，同時(shí)也是博士生導(dǎo)師。

格物致知 交叉融合

在藥代動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域深耕多年的梁艷，欣然為我們分享了她對(duì)該研究的認(rèn)知。梁艷認(rèn)為，藥代動(dòng)力學(xué)是一門值得“格物致知”的學(xué)科。所謂格物就是去研究事物的內(nèi)部規(guī)律、探尋本源。具體講，藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物ADME的，但藥物在體內(nèi)作用的過(guò)程研究需要殷殷精研。

拿藥物代謝來(lái)說(shuō)，人類CYP酶至少包含 57 個(gè)基因和59個(gè)假基因，這些基因被分成了 18 個(gè)家族和 43 個(gè)亞家族，主要存在于人體的腎臟、小腸和肝臟組織中，藥物進(jìn)入體內(nèi)后具體是如何代謝的，哪些代謝酶介導(dǎo)了藥物的轉(zhuǎn)化、有什么臨床意義等，如果能做通、做透需要付出大量的時(shí)間與物質(zhì)成本。

梁艷還認(rèn)為藥代動(dòng)力學(xué)是一門易于“交叉融合”的學(xué)科。因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)貫穿了藥物研發(fā)的全過(guò)程，且與藥物發(fā)揮藥效、產(chǎn)生毒性都息息相關(guān)，所以藥代動(dòng)力學(xué)可以和藥學(xué)研究的各個(gè)學(xué)科進(jìn)行交叉融合研究。真正把藥物的體內(nèi)外藥代動(dòng)力學(xué)特征弄明白，不僅可以極大促進(jìn)藥物研發(fā)，還能保證用藥的科學(xué)性與安全性。

中藥和生物制藥研究的異同

梁艷主要從事中藥藥代動(dòng)力學(xué)和生物大分子藥代動(dòng)力學(xué)研究，談到兩者的異同她說(shuō)：“近幾年，我做了一些中藥和生物藥的PK-PD結(jié)合研究，二者的確是既有異曲同工之妙、又有大相徑庭之處，其中主要的共同點(diǎn)是，兩者都是非常復(fù)雜的體系，研究難度較大。”

關(guān)于相同點(diǎn)梁艷舉例最近自己開(kāi)展的腦蛋白水解物、脾蛋白水解物的研究。首先，無(wú)論是腦組織還是脾臟組織，其中蛋白都非常復(fù)雜，而蛋白本身的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水解后會(huì)產(chǎn)生系列的肽段，首先需要尋找這些生物藥中存在哪些蛋白，然后再計(jì)算這些蛋白的特征肽段，在對(duì)這些特征肽段定量分析的時(shí)候你會(huì)發(fā)現(xiàn)，每個(gè)特征肽段在質(zhì)譜上會(huì)以帶不同電荷的形式出現(xiàn)，有2價(jià)、3價(jià)、甚至5價(jià)6價(jià)的，而在每個(gè)不同折合分子量下又有不同碎裂方式，這種復(fù)雜性導(dǎo)致生物大分子的檢測(cè)難度非常大。相似的，中藥藥代動(dòng)力學(xué)也一樣，中藥方劑或單味藥材中可能都存在不同類的化合物，比如靈芝孢子粉其中的活性成分包括多糖、三萜、脂肪酸等，如果想全面揭示中藥體內(nèi)外物質(zhì)基礎(chǔ)及其體內(nèi)過(guò)程難度非常大。

當(dāng)然區(qū)別之處也很大，大部分蛋白、多肽藥物在體內(nèi)容易降解、濃度低、半衰期短，量效關(guān)系不明顯等；另外，很多蛋白藥物，尤其單抗類抗腫瘤藥物的作用靶標(biāo)是清晰的，而中藥的作用時(shí)常是弱結(jié)合和多靶點(diǎn)的，詮釋作用靶標(biāo)難度很大。

中藥和中藥藥代動(dòng)力學(xué)

中藥作為我國(guó)國(guó)寶，已經(jīng)傳承千年。梁艷分享了自己對(duì)中藥的理解。

首先，中藥歷史悠久、種類繁多；“本草”一辭首見(jiàn)于《漢書》，在此之前，藥物學(xué)文獻(xiàn)稱為“藥論”，而編纂于嘉靖三十一年至萬(wàn)歷六年間的藥物學(xué)總結(jié)性巨著《本草綱目》中 ：共載藥1892種。《本草綱目》以“部”為綱，以“類”為目對(duì)中藥進(jìn)行分類，共有水、火、土、金石、草、等十六部。各部之下再分若干類，如草部 被分為山草、芳草、隰草、毒草、蔓草、水草、石草、苔類、雜草等十一類。目前，中國(guó)各地使用的中藥已達(dá)5000種左右，把各種藥材相配伍而形成的方劑，更是數(shù)不勝數(shù)。

其次，中藥作用機(jī)理復(fù)雜、發(fā)揮藥效的影響因素多：傳統(tǒng)中藥及其方劑常有四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)、十八反、十九畏、配伍及禁忌等。中藥方劑還有君臣佐使，七情和合，有其自身內(nèi)存規(guī)律和科學(xué)基礎(chǔ)，不單是藥物功效的相加或相減，而更具有減毒增效，優(yōu)化組合的作用。關(guān)于中藥四性的現(xiàn)代研究， 現(xiàn)在主要從對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝功能等的影響進(jìn)行研究。

此外，要打破中藥安全無(wú)毒的認(rèn)知：是藥三分毒，實(shí)際上毒性也是指藥物的特性；后來(lái)才用以專指毒性較大的藥物。藥之特性，用對(duì)了可以治病救人，用錯(cuò)了傷人害命。對(duì)于中藥，一言以敝之，就是用毒藥治病。醫(yī)圣張仲景更有精辟之論：“藥，以能治病，皆謂之毒，大凡可避邪安正者，均可稱之為毒藥“。隨著中藥的廣泛應(yīng)用，關(guān)于中藥毒副反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，公眾對(duì)有毒中藥的應(yīng)用和其安全性的質(zhì)疑也隨之而來(lái)，為了避免和減少中藥毒性反應(yīng)的發(fā)生，合理應(yīng)用有毒中藥顯得尤為重要。

研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)的意義

關(guān)于研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)中藥發(fā)展的意義梁艷表示，中藥藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于中藥的研發(fā)意義重大，因?yàn)橹兴幮袠I(yè)一直面臨著“創(chuàng)新難有、改良不易、競(jìng)爭(zhēng)無(wú)序、淘汰不力”的局面，近年來(lái)，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全行業(yè)都在“提質(zhì)增效”從而實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展，而對(duì)于中藥產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，其內(nèi)在質(zhì)量還有待提高、基礎(chǔ)研究需要不斷加強(qiáng)，從而加快中醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化和國(guó)際化，而中醫(yī)藥在現(xiàn)代化和國(guó)際化進(jìn)程中還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。而造成這種挑戰(zhàn)的一個(gè)重要因素就是中藥體內(nèi)外物質(zhì)基礎(chǔ)不清、作用機(jī)制不明、毒效關(guān)系不知。

中藥及其復(fù)方需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，藥及藥代動(dòng)力學(xué)研究是近十多年興起的中藥藥理學(xué)分支，主要是用數(shù)學(xué)模型來(lái)定量描述中藥各組分在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。它對(duì)中藥藥理學(xué)及中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展有著重要的意義。（1）首先通過(guò)中藥藥源性成分在體內(nèi)的吸收研究，可以揭示中藥可能的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？（2）通過(guò)對(duì)中藥的分布研究，尤其在靶組織內(nèi)的分布研究，可以考察中藥可能的作用靶標(biāo)，揭示其發(fā)揮的是直接干預(yù)還是間接調(diào)控作用；（3）通過(guò)對(duì)其排泄、代謝研究，可以考察其是否會(huì)和其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生DDI，或者中藥成分間的協(xié)同拮抗作用。

總之，中藥藥動(dòng)力學(xué)研究是闡明中藥發(fā)揮藥理活性及其產(chǎn)生毒性機(jī)理不可少的環(huán)節(jié)。

定性定量，質(zhì)譜為先

整個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)研究工作需使用大量的分析儀器，質(zhì)譜在其中發(fā)揮了最大的作用。梁艷使用的質(zhì)譜儀器主要包括兩類，其中一類是高分辨質(zhì)譜，如QTOF、IT-TOF等。這類質(zhì)譜用于未知化合物及其代謝物、以及蛋白多肽的鑒定，也就是定性工作。

另一類則是GCMS、 LC-MS/MS等單位分辨率的質(zhì)譜，一般是用于內(nèi)源性物質(zhì)（體內(nèi)的代謝組、脂質(zhì)組）和外源性藥物及其代謝物的定量分析。

談到對(duì)質(zhì)譜的要求梁艷表示，定性工作對(duì)質(zhì)譜的要求是：更高的分辨率、更高的質(zhì)量準(zhǔn)確度、更快的掃描速度、更高的靈敏度。相比之下，定量工作對(duì)質(zhì)譜的要求更加注重其在重現(xiàn)性、靈敏度上的性能表現(xiàn)。

成果斐然，島津儀器功不可沒(méi)

梁艷團(tuán)隊(duì)獲得了豐碩的研究成果與榮譽(yù)，部分成果、榮譽(yù)包括：在領(lǐng)域期刊發(fā)表了多篇論文、研究成果獲得江蘇省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)等等。

這些成果和榮譽(yù)的獲得離不開(kāi)分析儀器。梁教授告訴我們，這些分析儀器在她們工作中發(fā)揮了非常重要的作用。藥代動(dòng)力學(xué)是描述藥物在體內(nèi)過(guò)程規(guī)律的方法之一，這些規(guī)律又是靠數(shù)據(jù)來(lái)模擬的，數(shù)據(jù)則主要靠?jī)x器的采集和輸出而來(lái)。甚至可以說(shuō)，沒(méi)有這些儀器，整個(gè)研究就只能紙上談兵、畫餅充饑。所以，分析儀器是實(shí)驗(yàn)建設(shè)過(guò)程中的重中之重。

梁教授還為我們舉了一些小例子，其中一個(gè)例子就是她們基于島津LCMS-IT-TOF等進(jìn)行了系列開(kāi)拓性的研究工作，建立了多項(xiàng)適用于復(fù)雜組分定性、定量的關(guān)鍵技術(shù)。

廿載隨行，島津“寶庫(kù)”

梁艷所在的實(shí)驗(yàn)室與島津共建的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室成立于20年前，島津的儀器也伴隨梁教授的科研生涯20載有余。梁教授對(duì)島津的分析儀器深有感觸。“首先，我對(duì)島津產(chǎn)品最直接的感受就是琳瑯滿目，種類繁多，從分析天平到色譜、光譜、質(zhì)譜再到醫(yī)療器械，感覺(jué)是只有你想不到的，沒(méi)有島津做不到的。”

第二點(diǎn)感觸是：島津的儀器經(jīng)久耐用，質(zhì)量過(guò)硬。她還親切地介紹說(shuō)實(shí)驗(yàn)室中配備了多種島津的分析儀器，從單級(jí)四極桿、三重四極桿、IT-TOF到MALDI-TOF都有，有的5歲，有的已經(jīng)20歲了。目前為止，這些質(zhì)譜都沒(méi)有更換過(guò)分子渦輪泵或者特別昂貴的高壓板、電源等部件，維護(hù)成本非常低。

第三點(diǎn)感觸是：島津儀器的性能非常好，課題組20年前購(gòu)買的2010A單機(jī)四極桿至今還能正常工作，且穩(wěn)定性、重現(xiàn)性還很好；可以說(shuō)，島津一直在用強(qiáng)硬的質(zhì)量打造常青的品牌。

第四點(diǎn)感觸是：除了儀器本身的優(yōu)良性能之外，島津的售后服務(wù)快捷、方便，一個(gè)電話隨叫隨到。工程師們從不計(jì)較工作時(shí)間和強(qiáng)度，何松宏、袁曉波、馬新海等工程師經(jīng)常會(huì)加班加點(diǎn)到深更半夜的情景令人動(dòng)容，也讓梁艷記憶猶新、感觸頗深。

梁艷也回憶了自己學(xué)習(xí)期間以及實(shí)驗(yàn)室成立之初，島津儀器給予的大力支持。梁教授在攻讀博士期間發(fā)的JCA、DMD等工作都是基于島津的2010A和IT-TOF完成的。

實(shí)驗(yàn)室建立之初更是主要依靠島津的儀器，包括帶紫外、熒光、電化學(xué)檢測(cè)器的HPLC（那時(shí)用的工作站還是使用熱敏紙打印的7A），后來(lái)的2010、 2010EV、20AD、20ADxr、30A，再到各種質(zhì)譜。

島津無(wú)論是在硬件建設(shè)方面還是助力成果輸出方面都做出了巨大的貢獻(xiàn)。梁艷對(duì)島津長(zhǎng)期以來(lái)的大力支持表達(dá)了誠(chéng)摯的謝意。

攜手共贏

“我們實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跛械难芯糠较蚨家劳杏趦x器分析，無(wú)論是經(jīng)典的臨床前/臨床PK，還是中藥藥代、大分子藥代，組學(xué)研究還是靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，都需要進(jìn)行一系列的測(cè)試工作。”梁艷談到未來(lái)規(guī)劃時(shí)說(shuō)，“我們希望加強(qiáng)多組學(xué)平臺(tái)的建設(shè)，比如脂質(zhì)組、蛋白組、靶向蛋白組等關(guān)鍵技術(shù)的完善。另外，我的恩師王廣基院士也一直強(qiáng)調(diào)藥物或者內(nèi)源性分子不僅要能測(cè)得到，還要能看得見(jiàn)。我們對(duì)島津的質(zhì)譜顯微鏡技術(shù)期待已久，同時(shí)也期待和島津一如既往地繼續(xù)合作，取得共贏。”

尾語(yǔ)祝福

梁教授在采訪結(jié)尾訴出了與島津共同的愿景，“感知責(zé)任、優(yōu)質(zhì)回報(bào)、合作共贏”，希望通過(guò)與島津的通力合作讓彼此機(jī)緣生根、情誼愈深、成果繽紛。

梁艷最后引用了《秦風(fēng)·無(wú)衣》中的名句為聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室和島津送上了美好的祝愿：與子同澤、與子偕作；與子同裳，與子偕行；與子同德，與子共贏。期待與島津共同努力，創(chuàng)造更加美好的明天！