調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是造成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的重要因素

光照是如何增強(qiáng)一個(gè)T腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性的呢？這還要從實(shí)體瘤免疫抑制性微環(huán)境的產(chǎn)生機(jī)制說(shuō)起。

CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的顆粒酶釋放是由Ca2+介導(dǎo)的。在T細(xì)胞受體（TCR）活化后，T細(xì)胞內(nèi)的磷脂酶PLCγ被激活，并將PIP2水解生成IP3。IP3會(huì)結(jié)合到T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體Ca2+通道，使其開(kāi)放，讓內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而激活細(xì)胞膜上的鈣釋放激活鈣（CRAC）通道，讓T細(xì)胞外的Ca2+大量?jī)?nèi)流，zui終啟動(dòng)顆粒酶的胞吐過(guò)程。Treg被發(fā)現(xiàn)不僅能抑制T細(xì)胞的IP3生成，還能通過(guò)TGFβ抑制Ca2+內(nèi)流，以此共同削弱CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的活性。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是造成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的重要因素。在科學(xué)家使用的小鼠模型中，被通過(guò)皮下注射癌細(xì)胞而在耳部形成的黑色素瘤微環(huán)境中，就有著大量處于終端活化狀態(tài)的Treg，且占了所有Treg的絕大多數(shù)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，活化的Treg能顯著抑制CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的抗腫瘤活性，使其可殺傷癌細(xì)胞的顆粒酶釋放水平大大下降。

因此，提應(yīng)T腫瘤細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度或可增強(qiáng)其抗腫瘤的活性。然而試驗(yàn)顯示，施加非選擇性的鈣離子載體ionomycin并不能起到理想的效果，反而可能抑制T細(xì)胞活性，這很可能是由于ionomycin同時(shí)激發(fā)了Treg等免疫抑制性細(xì)胞所致。

為了專一性地激活病灶處的抗腫瘤T細(xì)胞，科學(xué)家們想到了一種源自綠藻的光敏感性離子通道channelrhodopsin。他們選取了比channelrhodopsin光敏感度高出近70倍的變異體CatCh，將其表達(dá)于待移植的治療性細(xì)胞毒T細(xì)胞，使其在人為可控的光刺激下可迅速激發(fā)Ca2+內(nèi)流，并直接擺脫了Ca2+內(nèi)流過(guò)程對(duì)IP3生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+儲(chǔ)備的依賴，進(jìn)而得以有效地克服Treg的免疫抑制作用。

在小鼠黑色素瘤模型的實(shí)驗(yàn)中，研究人員只需要以LED光源直接照射小鼠的耳部，便可有力地增強(qiáng)此處的細(xì)胞毒T細(xì)胞活性，包括顆粒酶和干擾素γ的釋放，并引起全身性的抗腫瘤免疫應(yīng)答，zui終有效地實(shí)現(xiàn)了腫瘤消退。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還顯示，上述方法可幫助T細(xì)胞同時(shí)克服Treg和另一種主要的免疫抑制性細(xì)胞MDSC對(duì)其抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的負(fù)面影響。