改變微反應(yīng)器材質(zhì)，連續(xù)流工藝轉(zhuǎn)化率從60%提升到99%！

水合肼及其衍生物產(chǎn)品在許多工業(yè)應(yīng)用中得到廣泛的使用，如化學(xué)產(chǎn)品、醫(yī)藥產(chǎn)品、農(nóng)化產(chǎn)品、水處理、照相及攝影產(chǎn)品等。

肼的衍生物可用作藥品、殺蟲劑和化學(xué)發(fā)泡劑等。要連續(xù)制備3-苯基-1H吡唑- 5-胺（化合物1），在傳統(tǒng)間歇釜式條件下，一般通過將水合肼、腈化合物2和乙酸乙酯的混合物在乙醇中回流得到(方案1)。

美國抗癌藥和孤兒藥研制公司Agios制藥公司，2021年在OPR&D雜志上報(bào)道了：高溫下肼縮合反應(yīng)的連續(xù)流工藝的研究。與傳統(tǒng)的間歇工藝相比，該方法可以更安全、并可以更好的控制雜質(zhì)。

研究中，作者發(fā)現(xiàn)微反應(yīng)器材質(zhì)對(duì)反應(yīng)收率有著極大的影響。并且，溶劑選擇對(duì)連續(xù)流工藝的成功至關(guān)重要。

方案1：合成1

圖1.合成1基本方案

1. 不銹鋼 316/316L 管式反應(yīng)器的連續(xù)流工藝探討

如下圖2所示，2的甲醇流與甲醇中的水合肼一起流入預(yù)熱溫度為150°C的316L SS管式反應(yīng)器，經(jīng)過20分鐘反應(yīng)后，進(jìn)入降溫單元再接后處理。結(jié)果反應(yīng)混合物的過程控制（IPC）顯示背壓調(diào)節(jié)器（BPR）釋放大量氣體，轉(zhuǎn)化率為60%。增加水合肼的停留時(shí)間或當(dāng)量并不能提高轉(zhuǎn)化率。

圖2：不銹鋼316/316L管式反應(yīng)器連續(xù)流工藝流程圖

經(jīng)分析由于不銹鋼 316/316L 管不適合在高溫下處理水合肼溶液，因其鉬含量高，會(huì)顯著降低肼的分解溫度。所以肼在高溫下與不銹鋼流動(dòng)反應(yīng)器不兼容。

2. 聚四氟乙烯泵頭進(jìn)料，PFA材質(zhì)的盤管反應(yīng)

研究者選擇使用聚四氟乙烯作為水合肼的進(jìn)料泵，反應(yīng)器選用PFA材質(zhì)的盤管對(duì)該工藝進(jìn)行了研究。

圖3： 合成1的連續(xù)流工藝

將化合物2的2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）溶液和水合肼的乙醇溶液分別流過浸沒在70°C水浴的管道。1-2 分鐘的停留時(shí)間后，兩股物料在三通混合器處混合，并流入放置在 140 °C的烘箱中的管道反應(yīng)器（停留時(shí)間20-60 分鐘）。然后經(jīng)過冷卻管道冷卻后，通過背壓閥（BPR）后從連續(xù)流反應(yīng)器系統(tǒng)中流出，出料口設(shè)有過程控制樣品（IPC）取樣口。

在最佳條件下，使用了 1.4 當(dāng)量的水合肼，停留時(shí)間30 分鐘，在兩次 100g 規(guī)模運(yùn)行，得到 >99% 的LC 純度和幾乎100%的LC收率。

3. 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

在實(shí)驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)起始化合物2在 MeOH 中不穩(wěn)定，在環(huán)境溫度下保持溶液3天后，明顯形成類聚合物沉淀和新雜志的產(chǎn)生，純度從 99.9% 降低到 98%。

一方面該不溶性沉淀物不溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，可能導(dǎo)致泵頭故障和流動(dòng)系統(tǒng)堵塞。另一方面新雜質(zhì)的產(chǎn)生，這可能會(huì)影響所生產(chǎn)的1的質(zhì)量。這促使研究者尋找替代溶劑系統(tǒng)。

首先通過檢查溶液外觀和純度隨時(shí)間的變化來評(píng)估2在10 種以上的 II 類和 III 類溶劑中的穩(wěn)定性。初步篩選鑒定出 MTBE、1,4-二惡烷和 2-MeTHF，在 25 °C 下攪拌 15-120 小時(shí)后，觀察到外觀和純度幾乎沒有變化。

表1：溶劑篩選

然后評(píng)估了1和2在每種溶劑中的溶解度。如表1所示，原料2在1,4-二惡烷和2-MeTHF中表現(xiàn)出良好的溶解性。然而，MTBE 至少需要 20V才能*溶解2（條目 1），并且在工藝效率方面并不理想。已知 1,4-二惡烷（條目 2）具有致癌性，2- MeTHF似乎是*前途的溶劑，然而，它與水合肼不混溶，這可能導(dǎo)致管式反應(yīng)器內(nèi)的傳質(zhì)效率低下。

為了解決這個(gè)問題，引入EtOH 作為共溶劑溶解水合肼并使肼溶液與2的2-MeTHF 溶液混溶。此外，1 和 2 在 2-MeTHF/EtOH 混合物中都顯示出良好的溶解性（v/v= 5:1，條目 4）。

在最佳條件下，使用了 1.4 當(dāng)量的水合肼，停留時(shí)間30 分鐘，在兩次 100g 規(guī)模運(yùn)行，得到 >99% 的LC 純度和幾乎100%的LC收率。

4. 工藝的可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性研究

為了評(píng)估該工藝的可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性，在之前的基礎(chǔ)上進(jìn)行了 3 公斤規(guī)模的測試運(yùn)行。見下圖，包括1的連續(xù)流合成、分批后處理和結(jié)晶的總體工藝圖。

圖4. 工藝可擴(kuò)展性和穩(wěn)定性測試-3kg示范運(yùn)行工藝流程圖

如圖4所示。將起始材料2（3.1 kg）溶解在2-甲基四氫呋喃（31 L）中。水合肼（1.5 kg，65 wt%）溶解于乙醇（6.2 L）中?；衔?的2-甲基四氫呋喃溶液和水合肼的EtOH溶液的流速分別設(shè)置為83ml/min和20ml/min。

兩股物料通過浸入70°C水中的預(yù)熱管道，進(jìn)行預(yù)熱。然后，兩股物料進(jìn)入溫度為140°C的烘箱內(nèi)的管道反應(yīng)器內(nèi)。從烘箱流出的反應(yīng)混合物經(jīng)過后冷卻回路，然后經(jīng)過BPR（壓力設(shè)定140 psi），然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下收集反應(yīng)混合液。

該連續(xù)流系統(tǒng)連續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行6小時(shí)后，收集到了37.74 kg反應(yīng)混合物。該工藝在整個(gè)生產(chǎn)過程中，沒間隔30分鐘取一個(gè)樣品進(jìn)行分析，所得混合也中化合物1的含量均為>99%。所收集混合液，分2批進(jìn)行后處理和結(jié)晶后，以87%的收率獲得3kg灰白色固體1。分離出的固體純度 > 99.5%，殘留肼僅有 5-10 ppm，符合生產(chǎn)要求。

結(jié)果與討論