研究背景
硝基鄰二甲苯是廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等諸多領(lǐng)域的重要成分和中間體。例如，
??1,2-二甲基-3-硝基苯（圖1.1）是非甾體抗炎藥甲芬那酸（圖1.3）的原料。
??1,2-二甲基-4-硝基苯(圖1.2)廣泛用于生產(chǎn)核黃素(圖1.4)，除草劑二甲戊樂靈(圖1.5)和心血管藥物托伐普坦(圖1.6)等藥物。
圖1：硝基-鄰二甲苯及其下游產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)
硝基鄰二甲苯主要由鄰二甲苯硝化合成。硝化反應(yīng)作為十八類?；磻?yīng)之一，急需新的研究和生產(chǎn)方式的更替。連續(xù)流微反應(yīng)器的高效傳質(zhì)和換熱的性能，以及在線反應(yīng)體積小的特點，越來越得到行業(yè)的認可，已經(jīng)成為實現(xiàn)工業(yè)化硝化反應(yīng)的有力工具。
由于鄰二甲苯含有兩個供電子基團，極易發(fā)生脫硝副反應(yīng)，使其單硝化產(chǎn)物收率難以提高到90%以上。單硝基鄰二甲苯是大宗化工原料，全球年需求量超過10萬噸。將產(chǎn)量提高幾個百分點可以顯著降低生產(chǎn)成本，因而，二甲苯硝化的連續(xù)流工藝有著重要的意義。
近期康寧同西華大學共同成立“西華大學-康寧反應(yīng)器技術(shù)應(yīng)用認證實驗室（AQL）"。西華大學引入多臺康寧微通道設(shè)備，逐漸建成了西南片區(qū)全的連續(xù)流微反應(yīng)平臺。
在本文中，康寧AQL王周玉教授和宋巧老師團隊通過使用康寧G1-Glass反應(yīng)器，展示了一種具有高產(chǎn)率和高生產(chǎn)量的鄰二甲苯硝化工藝，同時還詳細研究了該過程的主要雜質(zhì)。此外，該方法還應(yīng)用于對二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反應(yīng)。
作者通過初步實驗研究了溫度、H2SO4與HNO3比值、H2SO4濃度和流速等對反應(yīng)影響較大的參數(shù)。
圖2：用于條件優(yōu)化的連續(xù)流反應(yīng)器裝置
如圖2所示，將H2SO4稀釋至一定濃度并與HNO3混合，制得混酸。然后將混酸和鄰二甲苯泵入連續(xù)反應(yīng)器(康寧AFR G1-Glass反應(yīng)器，帶有五個標準反應(yīng)模塊)。將反應(yīng)溶液收集在容器中。分離有機相，先后用水和鹽水洗滌，然后用氣相色譜法分析樣品。
在不同出口采集樣品，表1顯示，延長停留時間在一定程度上提高了轉(zhuǎn)化率。然而，反應(yīng)幾乎是平衡的，因為出口III的轉(zhuǎn)化率與出口IV的轉(zhuǎn)化率非常接近（表1）。
表1：停留時間對反應(yīng)的影響
為了打破平衡并實現(xiàn)高產(chǎn)品產(chǎn)率，作者增加了一組反應(yīng)器9(共有10個反應(yīng)模塊)。在第六個模塊處將另一股具有不同濃度 H2SO4 和 HNO3的混酸泵入系統(tǒng)（圖5）。
圖5：工藝連續(xù)流反應(yīng)器設(shè)置
向連續(xù)流系統(tǒng)添加混酸明顯促進了反應(yīng)（表2），當泵B的初始混酸和泵C的補充混酸為70%H2SO4和HNO3/O-xylene = 1.2時，產(chǎn)品收率達到94.1%，目標產(chǎn)物的產(chǎn)能為800 g/h（table2，entry3）。
表2：加入混合酸對反應(yīng)的影響
作者還進行了混酸初始雙倍流速的比較實驗。結(jié)果如表2所示，混酸雙流速直接泵入會 產(chǎn)生更多的硝化產(chǎn)物，導(dǎo)致收率和產(chǎn)物選擇性顯著降低 （table 2，entry 4）。
作者還詳細研究了該過程的雜質(zhì)。先分離主要雜質(zhì)，通過1H NMR和X射線晶體結(jié)構(gòu)測定鑒定其結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，它們都是鄰二甲苯的二硝基產(chǎn)物（圖6,7-10）。
圖6：鄰二甲苯硝化反應(yīng)中主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)
與這種連續(xù)過程不同，間歇反應(yīng)過程中另一種酚類雜質(zhì)11達到2%（圖6, 11），嚴重影響了產(chǎn)品質(zhì)量。酚類雜質(zhì)11可能是由雜質(zhì)7被HNO3氧化產(chǎn)生的。為了去除它，后處理需要大量的NaOH水溶液，這會產(chǎn)生大量的廢液。 而在連續(xù)流工藝過程中，雜質(zhì)11減少到約0.1%，這使得省略堿性溶液洗滌步驟并減少了廢水排放。雜質(zhì)11的急劇減少與反應(yīng)液在G1反應(yīng)器中反應(yīng)時間短有關(guān)。
作者對該連續(xù)流過程的應(yīng)用范圍進行了拓展研究（表3)。
表3：拓展底物的合成
研究結(jié)果表明： 對二甲苯轉(zhuǎn)化為2-硝基對二甲苯，收率為93.8%（表3，條目2）。 甲苯轉(zhuǎn)化為硝基甲苯，收率為96.0%，主要產(chǎn)品為鄰硝基和對硝基產(chǎn)品。與鄰二甲苯類似（表3，條目1），甲苯在這些條件下table現(xiàn)出較差的區(qū)域選擇性（表3，條目3）。 然而，氯苯硝化的情況發(fā)生了很大變化。氯苯不僅獲得了97.2%的單硝化收率，而且還獲得了>99%的對選擇性（表3，條目4）。 苯上的輕微吸電子基團環(huán)而不是電子供體基團可能是非常高選擇性的原因。
作者詳細研究了鄰二甲苯及其主要雜質(zhì)的連續(xù)流動硝化工藝。
在這種連續(xù)流動氮化工藝的最佳條件下，產(chǎn)品收率達到94.1%，產(chǎn)量為800 g/h。
與間歇法相比，酚類雜質(zhì)從2%降低到0.1%，省略了堿溶液洗滌步驟，從而減少了廢水排放。
該連續(xù)流反應(yīng)體系適用于多種不同底物，對二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反應(yīng)，該工藝具有重要的工業(yè)應(yīng)用潛力。
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