研究背景
芐位氧化反應(yīng)是有機(jī)合成中重要的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法之一，但傳統(tǒng)的芐位氧化反應(yīng)通常需要高溫和強(qiáng)氧化劑等嚴(yán)苛條件。
2018年，中科院上海有機(jī)所左智偉教授課題組，利用鈰催化劑CeCl3和醇共催化劑TCE在室溫和400nm LEDs光照下產(chǎn)生了高活性的烷氧自由基，進(jìn)而活化烷烴的C-H鍵形成烷基自由基，通過自由基途徑最終實(shí)現(xiàn)輕質(zhì)烷烴的高選擇性胺化和烷基化反應(yīng)。
【新案例】光促雙重催化環(huán)加成反應(yīng)
作者設(shè)想是否能將這一高效的協(xié)同催化體系應(yīng)用于烷基芳烴C-H鍵的氧化反應(yīng)，從而大幅提高反應(yīng)效率，縮短反應(yīng)時間，在連續(xù)流反應(yīng)器中的實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)量。
為驗(yàn)證這一設(shè)想，左智偉教授課題組基于康寧低流量微通道反應(yīng)器，構(gòu)建了一套適用于氣液兩相反應(yīng)的連續(xù)流動光反應(yīng)系統(tǒng)（如圖1所示）。
圖1. 流動光反應(yīng)器裝置圖
作者選用Ce(NO3)3•6H2O作為鈰源，三氯乙醇2,2,2-Trichloroethanol, TCE）作為HAT催化劑，乙苯作為模板底物，氧氣作為氧化劑，利用康寧微通道反應(yīng)器，在400 nm LEDs光照下對共催化劑和流動參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化（實(shí)驗(yàn)結(jié)果見table1）。
表1 . 蒽-鈰協(xié)同催化乙苯芐位氧化反應(yīng)條件優(yōu)化
對共催化劑的篩選結(jié)果表明：僅靠鈰-醇復(fù)合物催化反應(yīng)，只能以14%的收率和1.3 mmol/h的產(chǎn)量獲得苯乙酮（table1，entry 1），這是因?yàn)榉磻?yīng)催化效率低，原料轉(zhuǎn)化不完全造成的。
而當(dāng)加入蒽類化合物作為共催化劑后，反應(yīng)效果都會有不同程度的改善。其中，9,10-二溴蒽（DBA）具有非常好的促進(jìn)效果，能夠?qū)⑹章侍嵘?2%，進(jìn)而將產(chǎn)量提升至8.4 mmol/h（table 1，entry 2～5）。
氣液兩相的流速不僅決定著乙苯與氧氣的摩爾比，也會直接影響到反應(yīng)的停留時間和氣液混合傳質(zhì)效果，是決定反應(yīng)效果的重要因素。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:
在保持液體和氣體的流速比例不變，將兩相流速同時翻倍，縮短停留時間至1.8 min，會導(dǎo)致原料轉(zhuǎn)化不完全，只能獲得63%的收率；
若將兩相流速同時降低至原來的一半，延長停留時間至7.2 min，也會因?yàn)檫^度反應(yīng)導(dǎo)致收率降低至73%。
此外，若保持液體流速不變，僅減半氧氣流速（氧氣與乙苯的摩爾比變?。?，小幅延長停留時間至4.3 min，則會因?yàn)檠鯕鉂舛炔蛔銓?dǎo)致反應(yīng)不完全，使得收率降至42%（table 1，entry 6-8）。
另外，對氧氣壓力的考察結(jié)果顯示，在保持停留時間不變的情況下，降低氧氣壓力至4 bar，會使產(chǎn)率降低至80%；而提高氧氣壓力至10 bar，也會導(dǎo)致過度氧化的比例增加。
在獲得最佳反應(yīng)條件后，作者還與近期文獻(xiàn)報道的使用廉價金屬活化烷烴C-H鍵的光催化體系進(jìn)行了比較。這些光催化體系包括：
Schelter小組使用的鈰催化體系;
Noël小組使用的TBADT催化劑;
段春迎小組使用的鐵催化體系;
以及Rovis等人使用的銅催化劑體系。
結(jié)果表明，在同樣的流動化學(xué)條件下，以上這些光催化體系的催化效率都很有限，產(chǎn)率和產(chǎn)量比作者發(fā)展的DBA/Ce催化體系顯著下降（table 1，entry 11～15）
在確立了最佳的反應(yīng)條件后，作者進(jìn)一步研究了該協(xié)同催化體系的底物普適性（table 2）。
表 2 烷基芳烴的底物拓展
研究結(jié)果表明：
對乙基苯類底物對位取代基電子效應(yīng)影響的考察結(jié)果表明，無論苯環(huán)上帶有給電子（如甲氧基）還是吸電子取代基（如硼酸酯、乙?；王セ龋┓磻?yīng)都可以順利進(jìn)行，并以優(yōu)異收率獲得苯乙酮類產(chǎn)物。
該催化氧化體系具有很好的化學(xué)選擇性，并沒有觀測到芐位C-C鍵斷裂導(dǎo)致的苯甲酸副產(chǎn)物。
對于芐位苯基取代的二甲苯和環(huán)狀的芴，也能在3.6 min的保留時間內(nèi)，分別獲得79%和85%的收率，以及4.2 mmol/h和3.8 mmol/h的產(chǎn)量。
對于更加活潑的苯酞，反應(yīng)則更加迅速，在更高的0.1 M濃度下實(shí)現(xiàn)85%的收率，取得7.7 mmol/h的高產(chǎn)量。
最后，對于烷基側(cè)鏈遠(yuǎn)端取代的（如OTBS、Cl或CN等取代基）底物，反應(yīng)同樣可以順利進(jìn)行，以58%～84%的收率和1.9 mmol/h～5.2 mmol/h的產(chǎn)量選擇性地獲得芐位氧化的產(chǎn)物。
為了探究這種協(xié)同催化體系可能的機(jī)理，作者首先測定了DBA的UV-Vis吸收光譜和熒光發(fā)射光譜，結(jié)果顯示DBA可以吸收300～420 nm波長范圍內(nèi)的光子，從而躍遷至激發(fā)態(tài)（[DBA]*）并發(fā)射出400 nm～550 nm的熒光（圖2A）。因此，400 nm LEDs光源可以激發(fā)DBA躍遷至激發(fā)態(tài)。
有研究表明，在有氧條件下氧氣能夠有效地淬滅DBA的熒光，產(chǎn)生DBA的自由基正離子（[DBA]•+）。而DBA的自由基正離子又有足夠的氧化性（E1/2= 1.45 V 相對于乙腈中的SCE[27]，圖2B）將Ce(III)再生為Ce(IV)（E1/2= 0.40 V相對于乙腈中的SCE），從而促進(jìn)鈰的催化循環(huán)，顯著提高催化效率。
圖 2 (A)DBA 的 UV-Vis 吸收和熒光發(fā)射光譜,(B)的循環(huán)伏安圖,(C)可能的協(xié)同催化機(jī)理
根據(jù)以上的機(jī)理實(shí)驗(yàn)和課題組之前對蒽-鈰協(xié)同催化和鈰-醇復(fù)合物L(fēng)MCT-HAT催化機(jī)制的深入研究，作者提出了以下可能的催化循環(huán)：
首先，四價的鈰-醇在400 nm LEDs光照下發(fā)生光促的LMCT均裂過程，產(chǎn)生三氯乙氧自由基和三價鈰復(fù)合物。
隨后，三氯乙氧自由基在室溫下通過HAT過程活化乙苯芐位的C-H鍵，產(chǎn)生芐基自由基。芐基自由基再被氧氣捕獲形成芐基過氧自由基，進(jìn)一步被體系中的還原性物種還原，最終形成氧化產(chǎn)物苯乙酮。
基態(tài)DBA吸收400 nm LEDs發(fā)出的光子躍遷至激發(fā)態(tài)，隨后被氧氣或體系中產(chǎn)生的過氧物種氧化，產(chǎn)生DBA自由基正離子。
DBA自由基正離子進(jìn)一步與體系中的三價鈰復(fù)合物發(fā)生SET過程，從而將Ce(III)氧化再生Ce(IV)，自身得到一個電子回到基態(tài)，從而同時閉合有機(jī)光催化劑循環(huán)進(jìn)和鈰催化循環(huán)。
本研究將康寧微通道反應(yīng)器作為基礎(chǔ)，搭建了流動光化學(xué)反應(yīng)器裝置，使得實(shí)驗(yàn)效率變得高效。
采用蒽-鈰協(xié)同催化和LMCT-HAT催化策略，使用DBA和鈰-醇配合物作為光催化劑，在連續(xù)流反應(yīng)條件下，以很高的效率實(shí)現(xiàn)了各種烷基芳烴的芐位C-H鍵的高選擇性氧化反應(yīng)。
該催化體系使用廉價易得、環(huán)境友好的鈰醇催化劑和有機(jī)光催化劑，條件溫和，具有良好的官能團(tuán)兼容性和廣泛的底物普適性。為發(fā)展關(guān)鍵藥物中間體的綠色合成提供新途徑。
參考文獻(xiàn)：
Acta Chim. Sinica 2023, 81
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