雷帕霉素簡(jiǎn)介

雷帕霉素（Rapamycin，RAPA，RPM），又名Sirolimus，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。雷帕霉素的分子式為C51H79NO13，CAS:53123-88-9;分子量:914.18，為白色固體結(jié)晶，熔點(diǎn)為183-185℃，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，極微溶于水。
 

起初雷帕霉素被研究作為低毒性的抗真菌藥物，1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用，1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用，1999年作為器官移植抗排斥藥物上市，2010年3月，美國(guó)德克薩斯州大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，雷帕霉素可用于治療阿爾茨海默癥。2010年RAPA的I、II期臨床試驗(yàn)已結(jié)束。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的效果看，雷帕霉素是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。近年來，隨著對(duì)雷帕霉素研究的不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素及其衍生物具有抗腫瘤、抗真菌、免疫抑制和抗衰老等多種生物學(xué)功能。其中，抗衰老作用尤為受到關(guān)注。

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雷帕霉素及相關(guān)產(chǎn)品

雷帕霉素的生物學(xué)活性及藥物作用

Rapamycin（又稱為Sirolimus和AY-22989），抗真菌和免疫抑制劑。是一種mTOR蛋白特異性抑制劑，與細(xì)胞內(nèi)受體FKBP-12結(jié)合形成復(fù)合物后直接作用于mTOR中的FRB（FKBP-12-rapamycin binding）結(jié)構(gòu)域從而抑制蛋白活性。

Rapamycin作用機(jī)制不同于FK506和其他免疫抑制劑，以非凋亡的方式阻斷活化T細(xì)胞增殖治療器官或骨髓移植中發(fā)生的排斥反應(yīng)，比傳統(tǒng)治療方法副作用更少。Rapamycin選擇性抑制IL-2誘導(dǎo)的p70 S6激酶磷酸化與功能活化，也可以促使4E-BP1/PHAS1去磷酸，從而加強(qiáng)與eIF4E的結(jié)合并使之失活。 

雷帕霉素能降低細(xì)胞周期依賴性激酶（cdk）和細(xì)胞周期蛋白（cyclin）復(fù)合物激酶的活性。通過與相應(yīng)免疫嗜素RMBP結(jié)合抑制細(xì)胞周期G0期和G1期，阻斷G1進(jìn)入S期而發(fā)揮作用，其效應(yīng)為：
     ①抑制T和B細(xì)胞增殖；

     ②抑制IL-1、IL-2、IL-6和IFN-γ誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖；

     ③抑制IgG和供者特異性抗體(細(xì)胞毒抗體)產(chǎn)生；

     ④抑制單核細(xì)胞增殖?？捎糜诳挂浦才懦夥磻?yīng)和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫病。

RAPA不局限于對(duì)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生作用，它亦能抑制平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增殖。

1、癌癥治療靶向藥物

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作為細(xì)胞內(nèi)激酶，其傳導(dǎo)通路的異?？烧T發(fā)多種疾病。雷帕霉素作為mTOR的靶向抑制劑，能夠治療與該通路密切相關(guān)的腫瘤包括腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃癌等。尤其是對(duì)LAM（淋巴管肌瘤?。┖蚑SC（結(jié)節(jié)性硬化癥）這兩種罕見病的治療方面效果更為明顯，LAM和TSC在某種程度上也可以被認(rèn)為是腫瘤性疾病。雷帕霉素是一種安全有效的新型免疫移植劑。

2、能否實(shí)現(xiàn)人類抗衰老“長(zhǎng)壽夢(mèng)”？

2009年美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室的David E. Harrison領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家小組在題為Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice的研究中發(fā)現(xiàn)，從小鼠存活600天后開始喂食雷帕霉素，其能夠延長(zhǎng)雄性（9%）和雌性小鼠（14%）的壽命。這是研究人員證明此類藥物能夠延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的壽命。

隨后的研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素對(duì)中年小鼠有同樣的功效。隨著劑量的增加，雷帕霉素可將小鼠壽命延長(zhǎng)高達(dá)30%。此外，雷帕霉素似乎還能夠減緩小鼠年齡相關(guān)疾病的發(fā)生，如癌癥、阿爾茨海默氏癥。
 

2010年3月，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的另一種用途：可用于治療阿爾茨海默癥（老年性癡呆）。美國(guó)德克薩斯州大學(xué)健康科學(xué)中心生理部門副教授塞爾瓦托•奧多博士帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)雷帕霉素還可以降低實(shí)驗(yàn)老鼠體大腦組織的損害，這種損害狀況與人類阿爾茨海默癥患者大腦損傷十分相近

2014年發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上，在題為“mTOR inhibition improves immune function in the elderly”的研究中，來自制藥*諾華的科學(xué)家?guī)ьI(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素的衍生物（RAD001）能夠能使老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)提高20%。這一研究也表明，雷帕霉素可能會(huì)延長(zhǎng)人類的壽命。
 

2016年5月，據(jù)Fusion報(bào)道，華盛頓大學(xué)的生物學(xué)家 Matt Kaeberlein和他的同事 Daniel Promislow利用雷帕霉素在狗身上進(jìn)行的抗衰老臨床試驗(yàn)取得了喜人的結(jié)果。同年Matt Kaeberlein教授帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)小鼠在中年時(shí)期接受短暫劑量的雷帕霉素足以延長(zhǎng)壽命。
 

2017年，一項(xiàng)刊登在雜志Aging Cell上的研究報(bào)告中（Rapamycin inhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism），研究者發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素還能夠直接影響SASP（損傷化合物的分泌能夠創(chuàng)造一種毒性環(huán)境，這種毒性環(huán)境稱之為衰老相關(guān)的分泌表型（senescence associated secretory phenotype）的水平，而這獨(dú)立于Nrf2通路，在這種特殊方式下或許還能夠?qū)ι窠?jīng)元及其它類型的細(xì)胞產(chǎn)生影響。研究者發(fā)現(xiàn)，接受雷帕霉素的實(shí)驗(yàn)室小鼠會(huì)表現(xiàn)地較為健康，而且隨著年齡增長(zhǎng)其活動(dòng)性減少較為緩慢，同時(shí)雷帕霉素還能夠增強(qiáng)小鼠的認(rèn)知力、心血管健康，而且小鼠也不易患癌，壽命也會(huì)延長(zhǎng)。研究者Viviana Perez教授表示，雷帕霉素的這種新的作用機(jī)制或許能為我們提供一種治療神經(jīng)性疾病的新型治療方法

由于雷帕霉素具有一定的副作用，因此目前其在人類機(jī)體中進(jìn)行研究受到了一定限制，其會(huì)增加機(jī)體對(duì)胰島素的耐受性，而這無疑會(huì)增加個(gè)體患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，目前研究人員正在尋找雷帕霉素的類似物，這種類似物會(huì)產(chǎn)生和雷帕霉素相類似的生物學(xué)效應(yīng)，同時(shí)并不會(huì)引發(fā)未知的副作用。

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