一、什么是腫瘤微環(huán)境（TME）

人體正常組織周圍的微環(huán)境本是機(jī)體防御腫瘤的重要屏障，能有效抑制腫瘤生長。而定植于正常組織的腫瘤細(xì)胞，可通過募集腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)、調(diào)控免疫細(xì)胞及其分泌因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞形成新生血管等方式，改變腫瘤細(xì)胞周圍的微環(huán)境，形成TME。

二、TME的抑制作用

TME一般由基質(zhì)成分、細(xì)胞成分和可溶性因子三部分構(gòu)成。在腫瘤生長的早期，由腫瘤細(xì)胞募集和激活的免疫細(xì)胞及相關(guān)基質(zhì)成分可形成抑瘤的炎性微環(huán)境，阻礙腫瘤的發(fā)展。但是隨著腫瘤細(xì)胞的不斷增殖和持續(xù)免疫激活反應(yīng)，TME發(fā)生動態(tài)變化：免疫效應(yīng)細(xì)胞出現(xiàn)耗竭或重塑從而無法發(fā)揮正常功能；腫瘤細(xì)胞利用免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)控機(jī)制形成免疫抑制狀態(tài)；再加上腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化、免疫細(xì)胞遷移、抑制性細(xì)胞因子釋放、腫瘤脈管形成等多方面因素，形成了免疫抑制性TME，可以在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥中起到促進(jìn)腫瘤免疫逃逸、惡化、增加侵襲力、拮抗治療等作用。

三、抑制性TME形成機(jī)理

1. 基質(zhì)成分變化

正常組織中的成纖維細(xì)胞在維持組織結(jié)構(gòu)框架穩(wěn)定、修復(fù)組織損傷及抑制腫瘤形成等方面發(fā)揮重要的作用。在TME形成及變化過程中，正常的成纖維細(xì)胞在諸多趨化因子的刺激作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榛|(zhì)成分的重要組成部分CAF。CAF表面特異性的成纖維細(xì)胞激活蛋白α(FAPα)可以通過促進(jìn)基質(zhì)重建、參與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞沿纖維定向侵襲能力、參與腫瘤血管的生成等以形成腫瘤生物屏障并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2. 細(xì)胞成分變化

腫瘤細(xì)胞可以通過抑制PD-1/PD-L1等信號通路、分泌白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多種途徑，抑制浸潤免疫細(xì)胞的應(yīng)答及功能，誘導(dǎo)免疫逃逸。另外，腫瘤細(xì)胞的代謝重構(gòu)消耗了過量的糖及氨基酸，競爭性剝奪T細(xì)胞所需營養(yǎng)，也促進(jìn)了T細(xì)胞的失能及免疫抑制。另一方面，TME中招募和擴(kuò)增免疫抑制性細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)也是誘導(dǎo)免疫抑制性TME的主要機(jī)制之一。

3. 可溶性因子變化

TME中大量可溶性免疫抑制因子也是腫瘤逃避免疫監(jiān)視重要的機(jī)制之一。TGF-β、VEGF、趨化因子和炎性細(xì)胞因子等可溶性因子不斷發(fā)生動態(tài)變化及相互作用，形成復(fù)雜變化的網(wǎng)絡(luò)，共同誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)生功能變化，并參與誘導(dǎo)TME中血管生成、間質(zhì)纖維化等，促進(jìn)免疫抑制性TME，從而導(dǎo)致腫瘤惡性增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為。

四、火熱的研究前景

現(xiàn)在對于TME抑制機(jī)制的研究日趨火熱，尤其是對于細(xì)胞成分和基質(zhì)成分的研究。Tregs在腫瘤組織中的浸潤可以直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，并產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等抑制性細(xì)胞因子，從而限制抗腫瘤免疫反應(yīng)和支持免疫逃逸；TAMs可通過表達(dá)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子、產(chǎn)生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趨化因子及氨基酸異常代謝等多種途徑誘導(dǎo)和維持TME的免疫抑制狀態(tài)；MDSCs通過限制T細(xì)胞活化過程中必需的半胱氨酸、分解T細(xì)胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表達(dá)VEGF促血管生成等多種途徑，強(qiáng)烈抑制效應(yīng)T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等活性，并刺激Tregs，從而介導(dǎo)免疫逃逸，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。所以如何精準(zhǔn)原位標(biāo)記多種免疫細(xì)胞亞群成為現(xiàn)今TME研究重點(diǎn)。下一期我們會專注于療法應(yīng)用。

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