在癌癥的復(fù)雜世界中，免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞之間的斗爭是一場精細(xì)而微妙的戰(zhàn)爭。近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，一種特殊的免疫結(jié)構(gòu)——三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(Tertiary Lymphoid Structures, TLS)在這場戰(zhàn)爭中扮演著至關(guān)重要的角色。本文將帶您深入了解TLS的神秘面紗，以及它在癌癥治療中的研究應(yīng)用。

什么是TLS？

TLS是腫瘤組織內(nèi)部自發(fā)形成的類似淋巴組織的免疫結(jié)構(gòu)，它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中充當(dāng)局部免疫反應(yīng)的熱點(diǎn)。TLS由多種免疫細(xì)胞組成，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，它們共同協(xié)作，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)視和攻擊。

TLS與腫瘤免疫的關(guān)系

研究表明，TLS的存在與腫瘤患者的臨床結(jié)果密切相關(guān)。在某些癌癥類型中，TLS的高密度與更好的預(yù)后和對(duì)免疫療法的響應(yīng)性有關(guān)。它們通過促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的激活和增殖，增強(qiáng)了對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。

TLS在癌癥治療中的應(yīng)用

1、預(yù)后評(píng)估：通過分析腫瘤組織中TLS的數(shù)量和成熟度，醫(yī)生可以更準(zhǔn)確地預(yù)測患者的預(yù)后，為治療決策提供依據(jù)。

2、免疫治療的生物標(biāo)志物：TLS的特定特征，如B細(xì)胞和T細(xì)胞的分布，可以作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。

3、新療法的開發(fā)：對(duì)TLS的研究有助于開發(fā)新的癌癥免疫療法，例如通過促進(jìn)TLS的形成和功能來增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫反應(yīng)。

研究進(jìn)展

新的研究，如發(fā)表在《Nature Communications》上的文章《Tertiary lymphoid structures and B cells determine clinically relevant T cell phenotypes in ovarian cancer》，深入探討了TLS在卵巢癌中的免疫調(diào)節(jié)作用。研究團(tuán)隊(duì)利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、多重?zé)晒饷庖呓M化(mIHC)和流式細(xì)胞術(shù)等先進(jìn)技術(shù)，揭示了TLS在腫瘤內(nèi)部的分布特征和它們對(duì)T細(xì)胞表型的影響。接下來小愛就來和大家一塊解讀一下這篇文獻(xiàn)~

這篇文獻(xiàn)的標(biāo)題是《Tertiary lymphoid structures and B cells determine clinically relevant T cell phenotypes in ovarian cancer》，發(fā)表在《Nature Communications》上。以下是文獻(xiàn)的主要要點(diǎn)以及應(yīng)用到的多色技術(shù)分析：

1、研究背景：

腫瘤內(nèi)部的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(Tertiary Lymphoid Structures, TLS)與癌癥患者的臨床結(jié)果改善有關(guān)，反映了它們?cè)诎l(fā)展針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)中的作用。

2、主要發(fā)現(xiàn)：

1）在高級(jí)別漿液性卵巢癌(High-Grade Serous Ovarian Carcinoma, HGSOC)中，成熟的TLS(mTLS)只出現(xiàn)在16%的病例中，并且與腫瘤突變負(fù)擔(dān)(Tumor Mutational Burden, TMB)相對(duì)較高的情況相關(guān)。

2）mTLS與腫瘤內(nèi)部CD8+效應(yīng)T細(xì)胞(TEFF)密度增加有關(guān)，特別是與TIM3+PD1+的CD8+ T細(xì)胞，這些細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)較為敏感。

3、免疫微環(huán)境差異：

與非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Carcinoma, NSCLC)相比，HGSOC與較低的濾泡輔助T細(xì)胞(Follicular Helper T Cells, TFH)密度相關(guān)，因此發(fā)展出數(shù)量有限的mTLS，可能不足以維持對(duì)ICI敏感的TCF1+PD1+ CD8+ T細(xì)胞表型。

4、研究意義：

研究結(jié)果指出了mTLS在對(duì)ICI敏感與不敏感的腫瘤中的關(guān)鍵數(shù)量和質(zhì)量差異，這可能指導(dǎo)為HGSOC患者開發(fā)替代免疫療法。

5、 結(jié)論：

TMB與TLS的形成在HGSOC患者中相關(guān)聯(lián)，盡管HGSOC的TMB通常被認(rèn)為是低到中等水平。研究結(jié)果表明，TLS的形成和成熟程度影響腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞的表型和功能特性。

圖源：Nature Communications | (2024) 15:2528

這張圖片是文獻(xiàn)中用于展示卵巢癌中三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(Tertiary Lymphoid Structures, TLS)的臨床相關(guān)性。

A：展示了不同數(shù)量TLS的腫瘤組織切片的免疫熒光圖像，包括CD4、CD8、CD20、CD21、CD23、DC-LAMP和GZMB等標(biāo)記物的染色，以識(shí)別不同類型的免疫細(xì)胞和TLS的結(jié)構(gòu)。

B：顯示了209名HGSOC患者中早期TLS(eTLS)和成熟TLS(mTLS)的分布情況，根據(jù)TLS的數(shù)量，患者被分為不同的組，以評(píng)估TLS數(shù)量與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。

C：TLS與疾病階段的關(guān)系--展示了不同病理疾病階段(I+II和III+IV)的HGSOC患者中eTLS和mTLS的分布，可以看到eTLS在早期HGSOC中更豐富，而mTLS的分布與疾病階段無關(guān)。

D和E：免疫細(xì)胞的空間共定位--展示了TLS與不同類型的免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）的空間共定位情況，以評(píng)估細(xì)胞類型在TLS不同成熟狀態(tài)下的豐度。 

F：免疫細(xì)胞密度--展示了在非TLS區(qū)域(nTLS)、eTLS和mTLS區(qū)域內(nèi)DC-LAMP+ DCs、CD20+ B細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和GZMB+CD8+ T細(xì)胞的密度，數(shù)據(jù)以箱線圖的形式展示，包括zui低四分位數(shù)、中位數(shù)、zui高四分位數(shù)和極值。

G：Cox分析--展示了CD8+ T細(xì)胞、GZMB+CD8+ T細(xì)胞、DC-LAMP+ DCs和CD20+ B細(xì)胞在不同區(qū)域的密度與患者總體生存(OS)之間的關(guān)系，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行了單變量分析，顯示了風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratio)和p值。

H：總體生存曲線--根據(jù)CD8+ T細(xì)胞、GZMB+CD8+ T細(xì)胞和CD20+ B細(xì)胞在nTLS區(qū)域的密度，將患者分為高密度和低密度兩組，并展示了它們的生存曲線，使用Kaplan-Meier方法估計(jì)生存曲線，并通過log-rank測試評(píng)估組間差異。

多重?zé)晒饷庖呓M化實(shí)驗(yàn)服務(wù)

TLS作為腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的理解，也為癌癥的診斷和治療提供了新的思路和方法。愛必信多色實(shí)驗(yàn)服務(wù)可以使用HALO軟件進(jìn)行定量評(píng)估分析腫瘤微環(huán)境中特定免疫細(xì)胞群體的密度，分析腫瘤樣本中的早期TLS(eTLS)和成熟TLS(mTLS)。

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[1] The immune-suppressive landscape in lepromatous leprosy revealed by single-cell RNA sequencing PMID:35013182 IF:38.074

[2] The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity IF:29

[3] Cancer Discov.2023 Oct 5;13(10):2248-2269.doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0282.PMID:37486241 IF: 28.2

[4] An inflammatory checkpoint generated by IL1RN splicing offers therapeutic opportunity for KRAS mutant intrahepatic PMID：37486241 IF：28.2

[5] The thermogenic activity of adjacent adipocytes fuels the progression of ccRCC and compromises anti-tumor therapeutic IF：27.28

[6] CellMetab.2021Oct5;33(10):2021-2039.e8.doi:10.1016/j.cmet.2021.08.012.Epub2021Sep10.PMID:34508696 IF:27.287

[7] Chemical-induced chromatin remodeling reprograms mouse ESCs to totipotent-like stem cells PMID:35143761IF:24.633

[8] Disruption of CerS6-mediated sphingolipid metabolism by FTO deficiency aggravates ulcerative colitis IF:24.5

[9] Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumourimmunity PMID：37507218 IF:24.5

[10] Reciprocal costimulatory molecules control the activation of mucosal type 3 innate lymphoid cells during engagement with B cells PMID：37225838 IF：24.1

[11] Caveolin-1 is critical for hepatic iron storage capacity in the development of nonalcoholic fatty liver disease IF：21.1

[12] Lymphocyte infiltration and thyrocyte destruction are driven by stromal and immune cell components in Hashimoto’s thyroiditis IF：17.69

Absin產(chǎn)品線：

爆款產(chǎn)品：試劑盒(mIHC、IHC、凋亡、ELISA、ChIP、Co-IP、TR-FRET、生化檢測、殘留檢測、多因子檢測)；細(xì)胞培養(yǎng)(類器官試劑盒+基質(zhì)膠，胎牛血清+培養(yǎng)添加劑+細(xì)胞因子)、分化試劑盒；分子(mRNA合成服務(wù)+提取試劑盒)；化合物大包裝；輔助試劑、耗材/儀器、定制服務(wù)(抗體/多肽/蛋白/標(biāo)記/檢測)...

特色產(chǎn)品：雞胚提取物CEE、B27、N2、霍亂毒素B亞單位CTB、牛腦垂體提取物BPE、百日咳毒素PTX、重組人胰島素Insulin、人源低密度脂蛋白LDL...