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免疫系統(tǒng)“通訊員”—髓分化因子88(MyD88)
閱讀:338 發(fā)布時間:2024-3-11免疫系統(tǒng)“通訊員"—髓分化因子88(MyD88)
髓樣分化因子88(MyD88),被認(rèn)為是固有免疫信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)接蛋白,是上游TLRs/IL-1R 和下游NF-κB通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的橋梁,不僅在細(xì)胞再生、去分化、表型轉(zhuǎn)化等細(xì)胞生理活動過程中發(fā)揮著作用,還參與細(xì)胞壞死及炎癥反應(yīng),其重要性不言而喻。近年來MyD88-L265P突變被發(fā)現(xiàn)與B細(xì)胞淋巴瘤高度關(guān)聯(lián),相關(guān)研究也日漸增多,今天我們要講的就是MyD88這個“通訊員"的故事。
人源MyD88基因定位于染色體3p22.2區(qū)域,其經(jīng)典轉(zhuǎn)錄本編碼一個由296個氨基酸組成的蛋白質(zhì),分子量大小約為33kD。MyD88蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)。最初的研究認(rèn)為MyD88的表達僅限于骨髓組織,然而隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)MyD88也會在一些非髓樣組織中表達,如肝、腎、脾、肌肉組織等。在細(xì)胞層面,MyD88基因被發(fā)現(xiàn)主要在單核細(xì)胞、B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞等中表達,并參與抗原提呈和免疫細(xì)胞的活化。
左:MyD88基因染色體定位;右: MyD88蛋白定位
MyD88蛋白是一種具有3個功能結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)可溶性蛋白,包括N端的死亡區(qū)(death domain, DD)、中間結(jié)構(gòu)域及C端的Toll/白細(xì)胞介素 1 受體(TIR)結(jié)構(gòu)域。其中,DD區(qū)域含90個氨基酸,能與其他具有DD的蛋白相互作用形成同源或異源二聚體,誘導(dǎo)c-Jun N端激酶(JNK)或核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的活化,與TLRs介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡也有關(guān)系。MyD88 C端的TIR結(jié)構(gòu)域(MyD88-TIR)由130個氨基酸組成,能與TLRs上的TIR結(jié)構(gòu)域(TLR-TIR)相作用,兩者均含TIR,但結(jié)構(gòu)略有不同。MyD88-TIR中由4個α螺旋包圍著5個β折疊,而在TLR-TIR中由5個α螺旋包圍著5個β折疊。中間結(jié)構(gòu)域是MyD88與白細(xì)胞介素-1相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase, IRAK)相互作用的樞紐,也是MyD88激活下游促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵。
圖4 a: MyD88蛋白三級結(jié)構(gòu)示意圖;b: myddosome復(fù)合物模式圖
髓分化因子88(MyD88)參與信號通路示意圖如下:
1、參與識別病原體,通過誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和共刺激分子的上調(diào),引發(fā)先天免疫快速激活的toll樣受體信號通路:
toll樣受體信號通路中的MyD882、調(diào)節(jié)參與免疫、炎癥和細(xì)胞存活基因的NF-κB信號通路:
NF-κB信號通路的MyD883、參與細(xì)胞增殖、分化和遷移等多種生命過程的MAPK信
號通路: MAPK信號通路的MyD88