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判斷標(biāo)準(zhǔn)樣品的穩(wěn)定性
1.標(biāo)準(zhǔn)樣品的穩(wěn)定性
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)樣品技術(shù)的基本理論，在測(cè)量、確定標(biāo)準(zhǔn)樣品特性值時(shí)，該值的測(cè)量不確定度是由三個(gè)互相獨(dú)立的分量合成的。這就是：測(cè)量方法引入的測(cè)量不確定度分量、瓶-瓶之間非均勻性引入的測(cè)量不確定度分量和隨時(shí)間變化樣料不穩(wěn)定性引入的測(cè)量不確定度分量。
由于標(biāo)準(zhǔn)樣品在運(yùn)輸過(guò)程中或貯存在倉(cāng)庫(kù)期間內(nèi)時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)樣品的特性值可能會(huì)隨運(yùn)輸條件的變化或在規(guī)定的貯存條件下隨時(shí)間的改變而變化。在標(biāo)準(zhǔn)樣品技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)，我們把在合適的運(yùn)輸條件下，在運(yùn)輸期間標(biāo)準(zhǔn)樣品特性的變化程度稱為短周期穩(wěn)定性(short-termstability)；把保存在合適的貯存條件下，標(biāo)準(zhǔn)樣品特性隨時(shí)間變化的程度稱為長(zhǎng)周期穩(wěn)定性(long-termstability)。
為此，在研制標(biāo)準(zhǔn)樣品的過(guò)程中，必須進(jìn)行短周期穩(wěn)定性研究，目的就是通過(guò)試驗(yàn)分析，研究確定標(biāo)準(zhǔn)樣品合適的運(yùn)輸條件。即確保在規(guī)定的運(yùn)輸條件下分發(fā)標(biāo)準(zhǔn)樣品時(shí)，由于運(yùn)輸引起的標(biāo)準(zhǔn)樣品特性變化不會(huì)增加其特性標(biāo)準(zhǔn)值的測(cè)量不確定度。同時(shí)也必須進(jìn)行長(zhǎng)周期穩(wěn)定性研究，目的就是通過(guò)試驗(yàn)分析，研究確定兩個(gè)問(wèn)題：一是標(biāo)準(zhǔn)樣品合適的貯存條件；二是在這種貯存條件下，標(biāo)準(zhǔn)樣品特性標(biāo)準(zhǔn)值保持有效的時(shí)間周期。即確保有效期內(nèi)，在規(guī)定的條件下貯存標(biāo)準(zhǔn)樣品時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)樣品特性變化不會(huì)增加其特性標(biāo)準(zhǔn)值的測(cè)量不確定度。
如果更深入一步研究、分析標(biāo)準(zhǔn)樣品穩(wěn)定性研究的內(nèi)在機(jī)理，還可以發(fā)現(xiàn)如下兩種情況：
第一種情況是：所有的樣料均勻的隨時(shí)間(或運(yùn)輸條件)發(fā)生變化。表現(xiàn)形式為：雖然整批樣料的特性值發(fā)生了變化，但在每個(gè)選定的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，標(biāo)準(zhǔn)樣品特性標(biāo)準(zhǔn)值的一致性很好。也就是說(shuō)，在不同的時(shí)間點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)樣品的特性標(biāo)準(zhǔn)值不相同，但在任何特定的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，該批標(biāo)準(zhǔn)樣品的特性標(biāo)準(zhǔn)值則是一致的。這種情況的特征是：在任何一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，整批標(biāo)準(zhǔn)樣品的樣料仍然保持均勻，只是每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)樣品特性的標(biāo)準(zhǔn)值發(fā)生了變化，而相應(yīng)的測(cè)量不確定度則沒(méi)有發(fā)生變化。
第二種情況是：在每一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，整批樣料發(fā)生的變化不均勻(同一瓶?jī)?nèi)有的樣料發(fā)生了變化，有的沒(méi)有變化，即瓶?jī)?nèi)均勻性發(fā)生了變化；或有的瓶?jī)?nèi)樣料發(fā)生了變化，有的瓶沒(méi)有變化，即瓶-瓶之間均勻性發(fā)生了變化)，表現(xiàn)形式為：在任何一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，標(biāo)準(zhǔn)樣品的樣料均勻性發(fā)生了變化，因此相應(yīng)的特性標(biāo)準(zhǔn)值和測(cè)量不確定度都發(fā)生了變化。
由此可以看出：穩(wěn)定性問(wèn)題從本質(zhì)上講，就是研究隨時(shí)間變化標(biāo)準(zhǔn)樣品均勻性變化的問(wèn)題。因此我們可以根據(jù)此原理把穩(wěn)定性研究分為三種類型：
第一類是樣料隨時(shí)間變化而均勻發(fā)生變化的情況。這時(shí)可以通過(guò)穩(wěn)定性研究，找出樣料特性值變化與時(shí)間的相關(guān)關(guān)系，采用《回歸分析》方法，研究尋找出合適的回歸方程，如果能獲得回歸方程，就可以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)樣品的穩(wěn)定性變化進(jìn)行預(yù)測(cè)。
第二類是樣料隨時(shí)間變化而發(fā)生不均勻變化的情況。可以通過(guò)穩(wěn)定性研究，判斷、確定每個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)樣品特性的標(biāo)準(zhǔn)值變化是否在相應(yīng)的測(cè)量不確定度范圍內(nèi)，判斷的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法為F檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。
第三類是運(yùn)輸條件穩(wěn)定性研究。由于在實(shí)際運(yùn)輸中，運(yùn)輸環(huán)境、條件常常比較嚴(yán)酷且不能避免，此時(shí)穩(wěn)定性研究的目的就變?yōu)閷ふ疫\(yùn)輸條件引入的測(cè)量不確定度，然后在標(biāo)準(zhǔn)樣品特性值的測(cè)量不確定度中附加上這個(gè)測(cè)量不確定度分量。
2.標(biāo)準(zhǔn)樣品穩(wěn)定性檢驗(yàn)方案的選擇
標(biāo)準(zhǔn)樣品穩(wěn)定性研究方案選擇的依據(jù)是上述穩(wěn)定性研究分析的內(nèi)在機(jī)理，到目前為止，在標(biāo)準(zhǔn)樣品技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)提出了兩種基本的穩(wěn)定性檢驗(yàn)方案：
——傳統(tǒng)的穩(wěn)定性檢驗(yàn)方案；
——同步穩(wěn)定性檢驗(yàn)方案。
第一種是傳統(tǒng)穩(wěn)定性研究方案。這種方案是：假設(shè)在理想條件下，對(duì)同時(shí)制備的各瓶樣品按預(yù)先規(guī)定的時(shí)間順序，逐瓶進(jìn)行檢測(cè)，并通過(guò)對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析確定標(biāo)準(zhǔn)樣品的有效期限。很明顯，采用這種方案會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)問(wèn)題：
一是由于是在不同時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)的，所以這時(shí)的檢測(cè)條件基本上可以說(shuō)是復(fù)現(xiàn)性條件。也即雖然采用的是同一檢測(cè)方法、同一個(gè)操作人員、同一臺(tái)儀器；但是由于隨著時(shí)間的變化，儀器的準(zhǔn)確度水平、操作人員操作手法、檢測(cè)環(huán)境條件也在變化，所以檢測(cè)方法的測(cè)量不確定度也在變化。所以這時(shí)即使樣料是穩(wěn)定的，但在每一個(gè)特定檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，檢測(cè)樣料所獲得的測(cè)量不確定度可能會(huì)比定值時(shí)獲得的測(cè)量不確定度值要大。這時(shí)，我們就難以判斷這種測(cè)量不確定度的增大究竟是樣料變化引起的還是檢測(cè)方法條件的變化引起的；
二是這種方案的前提條件是樣料變化必須是均勻的，如果出現(xiàn)上述瓶?jī)?nèi)或瓶-瓶之間樣料變化不均勻，則在每個(gè)特定檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，檢測(cè)樣料所獲得的檢測(cè)數(shù)據(jù)就可能沒(méi)有代表性。當(dāng)在某個(gè)檢測(cè)點(diǎn)，采樣得到的正好是沒(méi)有變化的樣料時(shí)，我們就可能把整批穩(wěn)定性不合格的樣料誤判為合格。
為了解決這些傳統(tǒng)穩(wěn)定性研究方案的缺陷，目前上提出了一種新的穩(wěn)定性研究方案——同步穩(wěn)定性研究方案。
同步穩(wěn)定性研究方案理論上可以解決上述兩個(gè)缺陷。同步穩(wěn)定性研究方案與傳統(tǒng)穩(wěn)定性研究方案的差異是：在同步穩(wěn)定性研究方案中，設(shè)計(jì)安排在每一個(gè)特定檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)對(duì)幾瓶樣料進(jìn)行檢測(cè)。這樣一來(lái)，對(duì)每一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)而言這幾瓶樣料的檢測(cè)就是重復(fù)性條件。因?yàn)閷?duì)任何一個(gè)特定的時(shí)間點(diǎn)，時(shí)間變化引入的干擾對(duì)每瓶樣料和測(cè)量方法都是相同的。
又由于在每個(gè)特定的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)檢測(cè)幾瓶樣料，這樣就避免了采樣沒(méi)有代表性的問(wèn)題。由此可以看出：同步穩(wěn)定性研究方案從理論上講，確實(shí)可以克服傳統(tǒng)穩(wěn)定性研究方案中的兩個(gè)缺陷，更科學(xué)合理地反映了實(shí)際情況。但是采用同步穩(wěn)定性研究方案提出的時(shí)間短，缺乏實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；同時(shí)在實(shí)施的過(guò)程中，由于需要的樣品比較多，費(fèi)用相對(duì)來(lái)說(shuō)也就比較大(按每一個(gè)特定檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，同步進(jìn)行3～5瓶計(jì)算，所需樣料和檢測(cè)費(fèi)用就比傳統(tǒng)穩(wěn)定性研究方案要多3～5倍)。
3.穩(wěn)定性檢驗(yàn)的程序
兩種穩(wěn)定性研究方案的步驟是相同的，差異僅僅表現(xiàn)為：在每個(gè)特定的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，試驗(yàn)瓶數(shù)以及相應(yīng)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法不同，典型的程序如下：
(1)研究策劃穩(wěn)定性研究方案。選擇統(tǒng)一的檢測(cè)方法、制訂具體檢測(cè)步驟、考核確定檢測(cè)人員、監(jiān)督人員；按標(biāo)準(zhǔn)樣品研復(fù)制時(shí)間要求，規(guī)定穩(wěn)定性研究的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)(例如：研制時(shí)間為兩年，每隔6個(gè)月進(jìn)行一次穩(wěn)定性檢測(cè))、每個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)性檢測(cè)次數(shù)(如果是傳統(tǒng)方案，每瓶重復(fù)性檢測(cè)3次；如果是同步方案，每次重復(fù)性檢測(cè)5瓶，每瓶重復(fù)性檢測(cè)3次)等；
(2)按穩(wěn)定性研究方案的要求，按規(guī)定的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，依次進(jìn)行檢測(cè)；
(3)對(duì)檢測(cè)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，首先檢查這些數(shù)據(jù)的有效性，然后檢查這些數(shù)據(jù)是否呈現(xiàn)一定的趨勢(shì)變化；
(4)當(dāng)每個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的特性值變化趨勢(shì)明顯時(shí)，可采用經(jīng)驗(yàn)線性數(shù)學(xué)模型進(jìn)行回歸分析；當(dāng)無(wú)法直觀看出變化趨勢(shì)而特性值變化比較大時(shí)，可采用F檢驗(yàn)來(lái)確定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)特性值變化的顯著性；當(dāng)每個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)特性值變化比較大時(shí)，采用t檢驗(yàn)確定每個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)各瓶特性值的一致性程度是否在規(guī)定的范圍之內(nèi)；
(5)給出穩(wěn)定性研究結(jié)論。