朱姚亮，陳小偉，郝貴周
( 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，國家手性制藥工程技術(shù)研究中心，山東臨沂276006)
摘要: 目的優(yōu)化法羅培南鈉口腔崩解片的處方，并進(jìn)行體外溶出測定。方法采用凍干法進(jìn)行法羅培南鈉
口腔崩解片的制備，以崩解時(shí)間、脆碎度及溶出度為考察指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化。結(jié)果按優(yōu)化處方制
備的口腔崩解片口感良好、崩解迅速、脆碎度小，3 min 體外溶出達(dá)95% 以上。結(jié)論本處方可制備質(zhì)量優(yōu)良的法
羅培南鈉口腔崩解片。
關(guān)鍵詞: 法羅培南鈉; 口腔崩解片; 凍干法
口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需要飲用水即能
迅速崩解或溶解的片劑，特別適用于吞咽困難、無法
自主服藥或服藥不配合及特殊缺水環(huán)境下患
者［1 － 2］?？谇槐澜馄闹苽浞椒ㄓ袃龈煞ā⒛Ｖ品?、
直接壓片法和濕法制粒壓片法等［3 － 5］，其中凍干片
具有口感好、崩解迅速、溶出快［6］等優(yōu)點(diǎn)。法羅培
南鈉( Sodium faropenem) 為碳青霉烯類抗生素，具有
廣譜的抗菌活性［7］，當(dāng)前上市的口服制劑僅有片劑
及顆粒劑。為豐富本品的制劑種類，特別是滿足兒
童用藥需求，本文進(jìn)行了凍干法制備法羅培南鈉口
腔崩解片的研究。
1 儀器與材料
LD 85S2 真空冷凍干燥機(jī)( 美國Millrock) ; DMF
－ 192 超低溫冰箱( 日本SANYO) ; DPB － 250F 平板
式自動泡罩包裝機(jī)( 瑞安華聯(lián)制藥機(jī)械) ; FODT －
601 光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測定儀( 上海富科思) 。
法羅培南鈉( 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批號:
141108) ; 法羅培南鈉對照品( 山東省食品藥品檢驗(yàn)
研究院標(biāo)定，批號: 508141210，含量99． 8%) ; 明膠
［羅塞羅( 溫州) 明膠有限公司，批號: 150304］; 甘露
醇( 青島明月海藻集團(tuán)有限公司，批號:
361401017) ; 甜菊素( 天津南大凱泰藥業(yè)有限公司，
批號: 150109)。

2 方法
2． 1 法羅培南鈉口腔崩解片的制備將明膠加入
純化水中，加熱至溶解，放冷至室溫備用; 依次加入
甘露醇、甜菊素、法羅培南鈉攪拌至*溶解; 定量
轉(zhuǎn)移至壓制好的聚氯乙烯泡罩中，－ 40 ℃ 快速預(yù)
凍; 轉(zhuǎn)移至真空冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥; 干燥完
畢，用平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)覆蓋鋁箔包裝，即得。
2． 2 脆碎度檢查照片劑脆碎度檢查法［《中國藥
典》2015 年版( 四部) 通則0923］［8］測定，取本品若
干片，使其總重約為6． 5 g，用吹風(fēng)機(jī)吹去片劑脫落
的粉末，精密稱重，置片劑脆碎度儀圓筒中，轉(zhuǎn)動
100 次，取出，同法除去粉末，精密稱重，計(jì)算減失
重量。
2． 3 崩解時(shí)間檢查照崩解時(shí)限檢查法［《中國藥
典》2015 年版( 四部) 通則0921］［8］測定，取本品1
片，置不銹鋼管中進(jìn)行檢査，記錄片劑全部崩解并通
過篩網(wǎng)的時(shí)間，重復(fù)測定6 片，計(jì)算6 片平均崩解
時(shí)間。
2． 4 溶出度測定
2． 4． 1 波長的選擇精密稱取法羅培南鈉對照品
適量，用純化水溶解并定量稀釋制成0． 1 mg·mL － 1
( 以法羅培南計(jì)) 的溶液，掃描紫外吸收光譜，在306
nm 處有zui大吸收且此處輔料無吸收，與文獻(xiàn)［9］報(bào)
道一致; 在500 nm 處無吸收。因此，選擇306 nm 作
為測定波長，500 nm 作為參比波長，以消除溶出液
中不溶性顆粒的影響。
2． 4． 2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的測定精密稱取法羅培南鈉對
照品適量，用純化水溶解并稀釋制成1 mg·mL － 1
( 以法羅培南計(jì)) 的儲備液，精密量取儲備液1、2、3、
4、5、6 mL 分別置50 mL 量瓶中，用純化水稀釋至刻
度，搖勻，備用。采用光纖溶出儀測定，檢測波長為
306 nm，參比波長為500 nm，用2 mm 間距的光纖探
頭測定上述6 種濃度溶液的吸光度，以吸光度為橫
坐標(biāo)( X) ，濃度對應(yīng)的溶出度( %) 為縱坐標(biāo)( Y) ，得
6 個(gè)通道的線性回歸方程，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，
在0． 02 mg · mL － 1 ( 20%) ～ 0． 12 mg · mL － 1
( 120%) 范圍內(nèi)，吸光度與溶出度呈良好線性關(guān)系。
表1 光纖藥物溶出儀6 個(gè)通道線性回歸方程
通道線性方程r
1 Y = 247． 68X － 0． 053 2 0． 999 8
2 Y = 248． 21X － 1． 029 3 0． 999 4
3 Y = 246． 91X + 2． 511 7 0． 999 8
4 Y = 248． 59X － 3． 417 3 0． 999 3
5 Y = 247． 33X － 0． 159 9 0． 999 5
6 Y = 249． 82X － 3． 280 1 0． 999 3
2． 4． 3 溶出曲線的測定照溶出度與釋放度測定
法［《中國藥典》2015 年版( 四部) 附錄通則0931］［8］
測定，分別以純化水、pH 1． 2 鹽酸溶液、pH 4． 0 醋酸
緩沖溶液、pH 6． 8 磷酸緩沖溶液1 000 mL 為溶劑，
轉(zhuǎn)速為50 rpm。使用光纖藥物溶出儀進(jìn)行溶出測
定，依法操作，選用間距2 mm 的光纖探頭，設(shè)定檢
測波長為306 nm，參比波長為500 nm，實(shí)時(shí)原位在
線測定，儀器根據(jù)表1 的線性回歸方程自動生成藥
物溶出百分率－ 時(shí)間曲線。
3 結(jié)果
3． 1 處方設(shè)計(jì)單因素考察結(jié)果表明，當(dāng)甜菊素用
量占主藥量0． 5%左右時(shí)，片口感良好，既掩蓋了藥
物的苦味，又能保證甜度適中，患者易于接受; 增加
甘露醇及明膠用量，片成型性變好、脆碎度減小，但
片崩解時(shí)間延長、溶出度降低; 降低凍干溶液的濃度
( 增加配制藥物溶液用水量) 可提高凍干片的孔隙
率，加快片崩解、提高藥物溶出速率，但片脆碎度增
加明顯。
在單因素預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，固定甜菊素用量占
主藥量0． 5%，將甘露醇用量( A) 、明膠用量( B) 、配
制藥物溶液用水量( C) 按表2 進(jìn)行L9
( 34 ) 正交設(shè)
計(jì)，以法羅培南鈉凍干片在純化水中3 min 溶出度
Q( %) 、崩解時(shí)間T( s) 、脆碎度Fr( %) 為考察指標(biāo)，
以Y 為綜合評分考察結(jié)果，參考文獻(xiàn)［10］綜合評分考
察方法，按Y = 2Q － T － 50Fr 進(jìn)行綜合評分，Y 越
大，表明3 min 溶出度越高、崩解時(shí)間越短、脆碎度
越小，綜合效果越好，結(jié)果見表2 ～ 3。
表2 因素水平表
因素
水平A( mg) B ( mg) C ( mL)
1 60 1． 5 3． 5
2 100 2． 0 4． 0
3 140 2． 5 4． 5
表3 正交設(shè)計(jì)與結(jié)果
試驗(yàn)號A B C Q( %) T( s) Fr( %) 1 1 1 1 96． 7 35 1． 08 2 1 2 2 95． 1 41 0． 69 3 1 3 3 93． 2 46 0． 44 4 2 1 2 92． 3 43 1． 19 5 2 2 3 91． 1 52 0． 77 6 2 3 1 88． 5 59 0． 51 7 3 1 3 82． 5 71 1． 35 8 3 2 1 81． 8 81 0． 85 9 3 3 2 79． 5 75 0． 58

表3( 續(xù))
試驗(yàn)號A B C Q( %) T( s) Fr( %) Y
均值1 112． 5 71． 0 79． 0
均值2 88． 8 82． 2 83． 9
均值3 40． 5 88． 6 78． 9
極差72． 0 17． 6 5． 0
由表2、表3 結(jié)果可知，各因素對Y 影響的順序
依次為A ＞ B ＞ C，*處方為A1B3C2
，即每片中含
甘露醇60 mg、明膠2． 5 mg，配制藥物溶液用水量為
4． 0 mL。
3． 2 驗(yàn)證試驗(yàn)根據(jù)單因素考察及正交設(shè)計(jì)優(yōu)化，
確定zui終的處方工藝，按優(yōu)化的處方工藝制備3 批
口崩片，并對其進(jìn)行考察，結(jié)果見表4。
表4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果
批號口感溶出度崩解時(shí)間脆碎度Y
150801 口感清涼，微甜98． 2 31 0． 49 155． 6
150802 口感清涼，微甜96． 9 35 0． 53 148． 2
150803 口感清涼，微甜95． 9 33 0． 61 146． 6
結(jié)果表明，3
批樣品各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，說明
優(yōu)化處方可行，且重現(xiàn)性好。
3． 3 溶出曲線取樣品( 批號: 150801 ) ，按
“2． 4． 2”項(xiàng)下方法進(jìn)行溶出曲線測定，結(jié)果如圖1
所示。
圖1 法羅培南鈉口崩片體外溶出曲線( n = 6)
結(jié)果表明，優(yōu)化處方所制備的法羅培南鈉口崩
片在純化水、pH 1． 2 鹽酸溶液、pH 4． 0 醋酸緩沖溶
液、pH 6． 8 磷酸緩沖溶液3 min 即可*溶出，具有
良好的速釋效果。
4 討論
國內(nèi)口崩片的制備zui常用方法為直接壓片法或
濕法制粒工藝，制備工藝簡單，成本較低。但由于使
用大量粒度較大的輔料及水不溶性崩解劑，口感較
差，藥片在口腔崩解后，會有不溶性顆粒殘留，產(chǎn)生
沙礫感［11］。本處方中均為水溶性輔料，片劑在口腔
內(nèi)迅速溶解，無不溶性輔料產(chǎn)生的沙礫感，口感
較好。
本處方選用的甘露醇是凍干制劑中zui常用的凍
干保護(hù)劑，除具有良好的成型性，還具有清涼的口
感，與甜菊素聯(lián)合使用，能顯著改善藥物的苦味，提
高患者服藥的順應(yīng)性。
凍干片由于具有較高的孔隙率，一般片劑強(qiáng)度
不高，《中國藥典》規(guī)定可不進(jìn)行脆碎度檢查。本處
方中使用了一定量的明膠，顯著改善片劑黏合性，保
證片劑脆碎度符合《中國藥典》要求，在確?？诒榔?br />崩解及溶出快速的前提下，較好地提高了片劑的強(qiáng)
度，便于其存儲與運(yùn)輸。