1986年，一位名叫杜爾貝科的美國生物學家震驚了醫(yī)學界。他發(fā)表了一篇名叫《癌癥研究的轉折點——人類基因組的全序列分析》文章，提出了從基因角度研究癌癥，攻克癌癥的新思路。在20世紀前后，好奇的人類已經(jīng)在探索未知的路上開展了兩大科學工程，其中一個叫做“曼哈頓原zi彈計劃”，另一個則是大家熟知的“阿波羅登月計劃”。

在杜爾貝科發(fā)表的這篇論文過去4年的時間，美國國立衛(wèi)生研究院和能源部宣布了第三項人類科學工程：“人類基因組計劃”。

這個計劃將測定組成人類染色體所包含的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，后達到破譯人類遺傳信息的終目的。

跟原zi彈和登月計劃不同的是，人類基因組計劃是一項跨國跨學科的科學探索工程，因為人類種族多樣，遍布，只靠美國一己之力無法完成。英、日、法、德等國家先后加入。

在美國，一名叫福萊特利（Jay Flatly）的年輕人成為了“人類基因組計劃”的一員。8年之后，他被一家剛剛融資不久的基因公司招入麾下。

時至今日，這家公司已經(jīng)是*大的基因測序儀制造公司。公司的名字叫Illumina，而這家公司的董事會執(zhí)行主席正是福萊特利。

同樣是在90年代，有一位比福萊特利小一歲的中國研究員在“人類基因組計劃”中跳了出來，他跟幾位中國科學家一起，代表中國承擔了人類基因組計劃的1%工作，即人類3號染色體短臂一側約30cM區(qū)域的測序與分析任務。

中國也成為“人類基因組計劃”的第六個、也是后一個參與國，是wei一的發(fā)展中國家。

這位研究員叫做汪建，幾乎跟Illumina同一時間，汪建等人在1999年成立了中國di 家基因公司——華大基因（下稱華大集團）。

2016年4月，華大下屬測序設備業(yè)務板塊——深圳華大智造成立，后者也在今天成為了測序儀領域的明星公司。

在 “人類基因組計劃”完成后的20年后，華大和Illumina都站上了基因領域的技術和商業(yè)之巔。一家在中國被認為“基因界的騰訊”，另外一家則是長期以來基因領域的霸主。

但福萊特利和汪建可能都不曾想到，曾經(jīng)聯(lián)手為揭示生命奧妙做出貢獻的兩位科學家，會在若干年后短兵相接。

2019年的三個月時間里，這兩家公司已經(jīng)在戰(zhàn)上有了超過5次的交鋒。4月至6月，Illumina先是在德國、丹麥等地對華大智造發(fā)起訴訟。5月，華大智造則在美國qi訴Illumina侵權。

在更早之前，兩家公司已經(jīng)在基因測序儀領域進行著激烈的“賽馬”。2018年10月，華大智造發(fā)布了自主研發(fā)的超高通量基因測序儀——“DNBSEQ-T7”（發(fā)布時產(chǎn)品名MGISEQ-T7）。

這臺堪稱“超級生命計算機”日產(chǎn)出數(shù)據(jù)達6Tb，算得上是目前日生產(chǎn)能力zui強的基因測序儀。

另一方面，2018年年末，Illumina斥資12億美元收購PacBio，除此之外，Illumina公司MiSeq™Dx基因測序儀獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準上市。

這是基因測序設備領域di一次如此密集、針對性的兩家公司的技術交鋒?；驕y序儀領域的冠亞軍，正在掀起了一場有史以來兇猛的技術之戰(zhàn)。

測序儀的十五年往事

“登上月球和治療癌癥，你覺得哪個更容易實現(xiàn)？”上世紀美國媒體的一次民調(diào)中，被問到這個問題的多數(shù)人都會回答，癌癥可能治療，登上月球是不可能的。

然而時至今日，阿波羅號飛船已經(jīng)登月50年，人類依舊奮斗在治療癌癥的征途中。

今天，生物醫(yī)學界對癌癥的其中一個主要共識是：癌癥是一類基yin病，幾乎所有癌癥都是由于基因的變化（突變）引起的。可以說，人類攻克癌癥的di一步就是破譯基因序列。

但在本世紀初，di一個個人全基因組測序耗費13年，花費30億美元才得以繪制完成，這也基因科技難以快速突破和普及的主要原因。

成本、速度、質量是基因測序領域的三大要義。做好以上三點，才可能獲取足夠多的基因數(shù)據(jù)量，以構建龐大的數(shù)據(jù)庫，進一步探究某個基因的變異所代表的確切含義。

換句話說，癌癥的秘密，人體生老病死的秘密，萬物生長的秘密都受控于生命的遺傳密碼——基因組，但要更高質量、更快速和更低成本獲取這些數(shù)據(jù)，實現(xiàn)對生命的認知和掌控，需要的核心工具就是基因測序儀。

有位醫(yī)學領域的研究人士表示，只有測序儀不斷迭代推動測序成本下降，整個基因科技產(chǎn)業(yè)才可能走進公眾醫(yī)療領域，進而擁有商業(yè)前景。

一位基因領域的研發(fā)人士對記者說：因為測序儀制造需要整合光、機、電、液、生化、芯片、算法等諸多前沿學科能力，并且需要經(jīng)過長期磨合。因此，基因測序儀技術壁壘*。

在“人類基因組計劃”開始之后的15年里，涌現(xiàn)了大量投身測序儀制造的公司，在技術和商業(yè)的更迭中，這些公司也不斷經(jīng)歷起伏、消失、競合。

初的市場者是美國應用生物系統(tǒng)公司（ABI），這家公司在上世紀80年代中期設計了di一臺自動化平板熒光測序儀，幫助生命科學研究進入了自動測序的時代。但不久之后，它的地位就被撼動了。

測序儀的另一個浪潮出現(xiàn)在2005年，幾家推動行業(yè)格局嬗變并影響至今的公司開始嶄露頭角。

這一年，di一臺高通量基因測序儀由454公司推出，這是di一個基于焦磷酸測序原理的高通量基因組測序系統(tǒng)。隨后，羅氏公司以1.55億美元收購了454公司，并在2006年推出了更新的GS FLX測序系統(tǒng)。

同是在2005年，出現(xiàn)一家叫做Complete Genomics的公司（簡稱CG），具備自主研發(fā)測序儀的能力，且有測序儀產(chǎn)品。在日后，這家公司對于中國測序儀的發(fā)展有著極為重要的意義。

第二年，Solexa公司也推出了自己的測序儀系統(tǒng)——Genome Analyzer，簡稱GA。2007年，Illumina公司以6億美元的高價收購了Solexa，使GA得以商品化，自此進入快速發(fā)展階段。

2008年，ABI與Invitrogen合并，成立了Life Technologies。并在兩年后推出了Ion PGM桌面型測序，而在2013年，這家公司就被Thermo Fisher所收購。

在諸多西方公司的努力下，基因測序的成本也開始不斷下降。通過測序設備和技術的迭代，顯著降低測序成本并進而贏得市場優(yōu)勢，也成為基因測序領域諸多競合、并購的背后邏輯。

一個數(shù)字是，2010年，全基因組測序的成本已經(jīng)從億元的成本開始下降到了5000美元。2011年，進一步降至4000美元。

對于此時遠在中國的華大基因來說，在過去很長一段時間，其技術積累都在基因組學研究與基因測序技術應用，而不是上游測序儀。

令華大更加聲名鵲是在3年后。在非典肆虐，用30個小時就測出了SARS病毒序列，用96個小時做出了SARS檢測試劑酶聯(lián)免疫試劑盒。

2007年，華大從中科院體系分離，南下落戶深圳。同在這一年，美國公司Illumina基于邊合成邊測序方法的高通量測序儀開始投入市場，基因科技迅速迭代突破，科技競爭越來越激烈。

做上游硬件還是中下游應用？選擇測序儀還是測序服務？5年光景，于基因領域奮戰(zhàn)的公司們在當時已經(jīng)開始抉擇了。

測序儀戰(zhàn)爭的前夜

時間來到2010年。

經(jīng)過了超十年的發(fā)展，華大已經(jīng)形成了較為成熟的業(yè)務，公司主要的領域集中在產(chǎn)業(yè)的中下游，即測序業(yè)務。但在上游測序設備則幾乎處于空白地帶。

缺乏測序儀的華大在當時面臨著艱難的境遇?；驕y序服務業(yè)務正在大幅上升，受制于測序平臺能力有限，華大不得不需要購入大量的測序儀，重新“武裝”測序平臺。

當時的測序儀制造公司之一就是Illumina。Illumina的儀器性能，新型測序儀既保留了邊合成邊測序的模式，也增加了光學和系統(tǒng)設計，這讓華大創(chuàng)始人汪建頗為心動。

終，為了購買Illumina的儀器，華大和汪建走了一步震動行業(yè)的“險棋”。當時，華大資金有限，便向中國國家開發(fā)銀行申請了15億美元的信貸，而其中花費了1億美元購買128臺Illumina生產(chǎn)的HiSeq2000測序儀，每臺的市場價為69萬美元左右，相當于一臺豪華跑車的價格。

頂著外界的質疑，華大斥巨資購入了Illumina的儀器。當時對于這個舉動的質疑之一是，測序技術更迭迅速，儀器價格會下降很快，是否有必要購買這么多臺、如此昂貴的測序儀；質疑之二，是否真的有這么大的市場，來支撐這128臺測序儀的運轉。

但終從結果來看，華大賭對了。

在買入設備之后，其中的88臺儀器部署在華大香港中心，20臺放在深圳總部，其他放在各地實驗室，為客戶提供服務。

2010年，華大的營收突破十億。2009年，這一數(shù)字還只是3.43億元。利用這128臺測序儀，華大一躍成為zui大的基因組學研究機構。

這項合作也讓Illumina收獲頗豐。一個數(shù)據(jù)是，華大的訂單是Illumina迄今為止大的單筆交易，占據(jù)了Illumina2010年全部產(chǎn)量的70%。

這也許是華大跟Illumina的wei一而又短暫的蜜月期，好景不長，隨后的兩年，華大跟Illumina的關系開始急轉直下。

一位華大的管理層對記者說，原本Illumina 出售給華大的儀器價格就比北美市場的售價高出一倍，但后續(xù)出售給華大的試劑，仍不斷提價，每年的漲幅約為4%，而且到貨時間不定，損壞的儀器也未及時地維修，嚴重影響華大與下游機構的合作和科研進展。

除此之外，在華大準備按國家規(guī)定，基于購買的Illumina設備向國家監(jiān)管部門申請基因測序設備注冊審批時，遭到了Illumina的消極對待。

有基因行業(yè)的資深人士對記者分析，Illumina這樣做的主要原因在于，華大已經(jīng)在中下游測序服務領域占據(jù)了較大的份額，Illumina作為上游企業(yè)，希望通過設備和技術壁壘，“壟斷“整個產(chǎn)業(yè)鏈條的話語權，而消極對待這位大客戶，核心是為了遏制華大的快速發(fā)展。

2011年至2012年，因上游設備受限，華大的測序服務業(yè)務遭遇了的阻力。遭遇到“卡脖子”的切膚之痛，被按下“暫停鍵”的中國基因測序儀開發(fā)被再次啟動。

國產(chǎn)測序儀曙光初現(xiàn)

在芯片領域，上游受限的“卡脖子”情況司空見慣。比如近期發(fā)生的日本停止給韓國供應原材料，也讓韓國公司頗為被動。

基因領域同樣如此。汪建等人清清楚楚地看到了技術壁壘所帶來的威脅，但同時存在的矛盾在于，解決這個問題的路徑艱難且狹窄：要么從零開始做研發(fā)，要么與擁有技術產(chǎn)權的上游制造商展開合作。

通過自主研發(fā)儀器是華大首先考慮的方式。但因為測序儀制造屬于資金密集和技術密集領域，需要長時間的技術積累，自主開發(fā)難度太大。

因此退而求其次，收購成為wei一可行且現(xiàn)實突破路徑。但收購的標的在何處呢？

在當時，除了Illumina，測序儀產(chǎn)業(yè)鏈上的公司并不多，Complete Genomics、Thermo fisher、羅氏等算得上是測序儀領域的企業(yè)。

不久后，機會來了。

在資金短缺的情況下，CG于當年6月宣布尋求戰(zhàn)略合作和并購買家。在華大之外，Illumina等廠商均表達了收購意愿。

“CG與華大的目標相近，優(yōu)勢互補。華大能獲得測序儀技術，比如聯(lián)合探針錨定聚合的關鍵性技術，還能擺脫 Illumina 對其發(fā)展的束縛，獲得主動權，降低測序成本”，一名基因行業(yè)高層人士對界面新聞記者表示。

曙光初現(xiàn)，但即便是你情我愿的收購，中國基因測序儀的“萌芽”也需要沖破重重“鐵閘”。

0.05美元之差的驚魂收購

“華大并沒有100%的成功把握。”一名參與當時交易的人士對記者說。

中國民營機構收購海外納斯達克上市公司，并沒有成功先例可循。此前華為、中興以及中海油在美國的收購計劃都因為各種阻撓而終失敗。

就在華大宣布收購CG之前，三一重工在美國投資風電站的計劃剛被拒絕。這也為收購CG增添了新的壓力。此次收購風險高，不確定性大，競爭者強大。

其中，競爭者Illumina便是大的不確定性之一。同為具有測序設備生產(chǎn)能力的企業(yè)，Illumina是CG的競爭者， Illumina以其強大的*成為基因產(chǎn)業(yè)上游的*。兩家測序儀生產(chǎn)商都有自己*的核心技術，如果Illumina擁有CG，或許會為了鞏固自己的技術地位而讓CG的技術在市場上消失。

在并購前夕，Illumina開始向CG提qi訴訟，告它侵犯自己的權。這一“策略”一時讓華大進退兩難——如果這一侵權成立，華大看重的組合探針錨點結扎讀取的關鍵性技術，將不再為CG所有，收購將變得毫無意義。

2012年，華大收到了一家Complete Genomics（以下簡稱CG）的公司的收購邀請函。這是一家位于硅谷的公司，地處美國加州山景城。

雖然Illumina已經(jīng)是明星公司，但CG在技術實力方面，也頗為硬核。CG成立于2005年，具備自主研發(fā)測序儀的能力，且有測序儀產(chǎn)品，但它只提供測序服務，不售賣測序儀。在它的創(chuàng)始人看來，這能降低科研工作者在設備上的經(jīng)費和時間投入，把更多的時間用在研究本身。

《科學》雜志曾于2009年刊登了CG、哈佛醫(yī)學院和華盛頓大學的研究人員的科研成果，他們完整地測序和分析了三個人的全基因組序列，在保證精度的同時，成功地將個人基因組測序的成本降至 1726 美元。

其中的奧秘便是CG*的聯(lián)合探針錨定聚合等關鍵性技術，一次測序每臺機器能獲得1000Gb的數(shù)據(jù)。

雖然技術*，但CG的商業(yè)運營并不是太順暢，作為納斯達克上市公司，CG在產(chǎn)品商業(yè)化上面臨來自投資人與產(chǎn)業(yè)環(huán)境的雙重壓力。

同時，CG隨時面臨破產(chǎn)風險，一旦CG在收購尚未完成前宣布破產(chǎn)而被拍賣，華大便再無收購的可能。面對這一風險，幾方人員都在等待靴子的落地。

競拍要求參與者對每股價格進行報價，價高者得。“這意味著如果報價比對手高出很多，雖然能讓對手出局，但也會提高收購成本。而如果報價比對手低，出局的便是自己。”上述人士說。

華大的財務團隊經(jīng)過估算給出了每股3美元的建議價格，而此次收購的財務顧問花旗則給出了每股3.7美元的報價。

上述參與過交易的人士回憶，華大終給出了3.15美元的報價，奇妙的是，這一報價終以0.05美元的優(yōu)勢擊敗Illumina。華大與CG達成每股3.15美元的收購協(xié)議。

2013年3月18日，華大以1.17億美元的價格完成對CG的收購。這一全額收購方式既保留了CG的完整性，也讓華大獲得CG的技術，并迅速完成技術、產(chǎn)業(yè)升級，得以在測序服務之外，在上游測序設備領域突破布局。

僅僅有了CG公司的和早期技術，并不意味著就能直接轉化出量產(chǎn)且成功的國產(chǎn)基因測序儀，不然該公司也不會選擇出售的道路。

當時的項目組成員，拿到CG公司的基因測序儀原型時曾感到*莫展：設備整體設計精密、追求硬件系統(tǒng)的，但也造就了重達兩噸的個頭和數(shù)千萬元的售價，從定位上和產(chǎn)品形態(tài)上，像極了“超算”。

在華大工程師看來，追求極限的原有設計，在早期測序儀集中在少數(shù)玩家的情況下比較適合，但是在測序儀逐漸普及到許多企業(yè)客戶、高校和臨床醫(yī)院的時候，更需要性價比高、更靈活而同樣的“臺式機”、甚至“筆記本”。

這也終成為中國基因測序儀潛心突破的“路線圖”。

在收購了CG三年之后，2016年4月，深圳華大智造科技有限公司成立，這是華大集團為了上游測序儀產(chǎn)業(yè)而獨立設置的業(yè)務板塊。

《財新》的報道指出，華大與Illumina的爭議上，華大的測序信號放大技術正是來自于美國CG公司創(chuàng)始人Radoje Drmanac。

這幾年來，華大智造發(fā)展迅猛，根據(jù)其*提供的數(shù)據(jù)，成立三年來收入復合增長率超過200%，中國*超過三分之一。

截至2019年9月，華大智造測序儀裝機量突破1200臺，用戶超300家，遍布24個國家及地區(qū)?；谌A大智造測序平臺累計產(chǎn)出數(shù)據(jù)超28Pb，發(fā)表高水平論文超500篇。

使用國產(chǎn)測序儀替代進口測序儀也開始了，數(shù)據(jù)顯示，2014年-2016年，華大從Illumina的采購金額分別為1.96億元、1.99億元和1.38億元，在當年的采購額中分別占比40.46%，44.27%和25.93%，而在2017年，華大對Illumina的采購額同比下降30.65%。與此對應的媒體報道是，華大表示在2017年公司內(nèi)部已“*實現(xiàn)自主替代”。

目前，只有兩個國家、三個公司可以量產(chǎn)臨床級別的高通量基因測序儀，分別是Illumina、華大智造、Thermo Fisher。

國產(chǎn)基因測序儀，就是在這樣一個寡頭之爭的環(huán)境中，破局伊始，就開啟了技術與的大戰(zhàn)。

征途剛剛開始

“*先生，你能攻克癌癥。”

1969 年，拉斯克醫(yī)學獎創(chuàng)建人瑪麗·拉斯克（Mary Lasker）花了2.2萬美元登了這個廣告，巨大的標題幾乎占了《紐約時報》的整個版面。

標題下方還寫有一句話，“我們就快找到解藥了，只缺把人送上月球的那種決心、資金和全盤計劃”，這句話來自被*為癌癥研究教父的波士頓醫(yī)生悉尼·法伯（Sidney Farber）。

在人類基因組計劃中，美國每年準備斥資2億美元投入這個項目，預計15年完成。

1984年12月，在美國猶他州阿爾塔（Alta）的一個小會議室里，美國能源部召集起來的一眾遺傳學ding尖科學家們正討論如何探索美國在日本廣島投下di一顆原zi彈后，居住在下風口的人口中基因突變的發(fā)生情況。但眾人經(jīng)過長久的討論，也并未得出任何可行的方法。

幾十年的基因探索，決心有了，資金到位，計劃周全，但人類的基因仍舊沒有獲得的解答。

“人類對于自己的了解可能還只是區(qū)區(qū)1%。”一名基因行業(yè)人士對記者說。

基因領域的人都明白，目前整個行業(yè)需要做的，還是要想方設法讓測序數(shù)據(jù)通量不斷增大，價格再不斷下降，這是基因科技終能走向大眾wei一、核心，且必要的條件。

測序成本的新一輪競爭已經(jīng)再次開始，這一次的“主角”換成中國基因測序儀。前文提到已正式交付的國產(chǎn)超高通量測序儀DNBSEQ-T7，已將每Gb的測序成本降低至約5美元，這也是目前zui低的測序成本。

技術層出不窮，測序時長不斷壓縮、成本逐年下降。這個行業(yè)從不乏新玩家，因循不同的技術路線， Oxford Nanopore等公司正成為市場的追趕者，一如當年的Illumina和華大。

在2018年天津達沃斯上，福萊特利與汪建見面了，他們在一場論壇上成為了嘉賓，和諧而自由地表達各自的見解，就像一對老朋友一樣在場上談笑風生。

他們倆的心理應該都明白，五十年基因探索，其實征途才剛剛開始。