Science：腦科學研究，您還在用小鼠模型嗎？

人類為何能說話、會思考、善學習、有情感？謎底藏在人腦860億個神經元、幾千億個神經膠質細胞、100萬億個神經突觸之中，它們錯落交織而成的復雜網絡如迷宮一般，筑成人類探索自然“后的疆域”。然而想要弄清楚大腦的工作方式卻是一件非常困難的事情，為了搞清楚這一點，科學家一直致力于尋找與人類相似的大腦進行實驗研究，目前常用于人腦部科學研究及藥物開發(fā)的是小鼠動物模型。

此前人們也曾對小鼠模型提出質疑，那些不同的聲音主要是圍繞小鼠并沒有與人類相似的意識和思維。而近美國西雅圖兒童研究所的神經科學家Parthiv Haldipur和Kathleen Millen教授則是從小腦發(fā)育模式的角度表明小鼠和人類小腦之間的差距。該研究發(fā)表在*級期刊《Science》雜志上，研究表明：在大腦研究中，小鼠的小腦可能不是人類小腦研究的*佳模型。

小鼠的小腦發(fā)育中缺少*的祖細胞

盡管小鼠與人類的腦部結構有著許多共同特征，例如大腦皮層、神經元形態(tài)和葉狀結構等，支持著科學家將小鼠納為腦研究模型。但不同的是，人類的小腦的表面積是小鼠的750倍，并且人類小腦中80%都是神經元組織。這就意味著，在神經元數(shù)量增加、神經元亞型變化以及葉片板層等方面小鼠的小腦模型并不能*模擬反映人類小腦。

人類小腦發(fā)育的輪廓

Haldipur和Millen以及一組研究人員觀察了人類在受孕后30天到出生后9個月之間小腦的發(fā)育情況，并將其與經常用于大腦研究的小鼠和獼猴進行了比較。通過檢查和比較這些發(fā)育中的大腦的形態(tài)和分子表達，研究人員在人類身上發(fā)現(xiàn)了一些祖細胞，而人們并未在小鼠或是獼猴的大腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn)這些細胞。

正是因為存在著這些明顯的差異， 一些小腦研究并不能在小鼠模型中找到答案。雖然人們一直都期望在小鼠模型中找到啟發(fā)和靈感，但不得不承認小鼠模型并沒有想象中的那么。同時這項研究也給正在苦于埋頭研究的腦科學家提醒可能使用的生物模型出現(xiàn)了問題。

iPSC基礎的新型疾病模型

而另一方面，以iPSC技術為基礎的新型疾病模型正逐漸得到越來越多的科研工作者們的青睞。十多年前誘導多能干細胞（iPSC）的誕生激發(fā)了人們對新型疾病模型研究的熱情，在此之前，常用于新藥檢測的是動物模型，這類模型的重復性、可靠性以及一般性和特殊性都比較難控制，對操作人員的熟練度要求比較嚴苛。而iPSC技術經過十多年的發(fā)展并逐漸成熟剛好可以避免動物模型的劣勢，這種且非整合重編程方式被廣泛用于建立疾病模型。目前而言，疾病模型大致可分為三種，即2D細胞培養(yǎng)模型、3D細胞培養(yǎng)模型以及嵌合體動物模型。

應用實例：

（1）2009年，俞君英博士所在的研究小組在《Nature》期刊上發(fā)表文章，利用脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患病兒童的皮膚細胞構建出了SMA-iPSC體外疾病模型。SMA-iPSC分化而來的神經元真實再現(xiàn)了SMA的表型特征。

參考文獻：Ebert, A. D., Yu, J., et al. (2009). Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature,457(7227), 277-80.

（2）2012年，*生物物理研究所劉光慧研究員同美國Salk研究所研究人員一項合作研究成果發(fā)表于《Nature》期刊上。他們利用iPSC技術揭示了帕金森氏?。≒D）患者腦內神經干細胞隨著衰老過程而發(fā)生退行性病變的機制，這一研究成果為診斷、預防與治療PD提供了新的潛在靶點。

參考文獻： Liu, G. H., Qu, J., et al. (2012). Progressive degeneration of human neural stem cells caused bypathogenic lrrk2. Nature, 491(7425), 6037.

（3）2015年，斯坦福大學醫(yī)學院Joseph Wu的研究團隊在《Cell Stem Cell》期刊上發(fā)表文章，他們利用家族性擴張型心臟?。―CM）患者iPSC來源的心肌細胞（iPSC-CMs）構建的疾病模型發(fā)現(xiàn)，DCM患者的iPSC-CMs中磷酸二酯酶（PDEs）2A和3A表達上調導致β腎上腺素能激動劑去甲腎上腺素作用減弱，暗示藥物抑制PDE2A和PDE3A的表達能夠恢復DCM患者的心肌細胞中的β腎上腺素信號通路，達到治療DCM疾病的目的。
參考文獻： Wu, H., Lee, J., et al. (2015). Epigenetic regulation of phosphodiesterases 2a and 3a underliescompromised β -  adrenergic signaling in an ipsc model of dilated cardiomyopathy. Cell Stem Cell, 17(1), 89.

iPSC來源的人源神經干細胞

iPSC來源的人源神經干細胞，各類定向分化神經元（包括多巴胺能神經元、外周神經元、皮質神經元、星狀膠質神經元）以及相關培養(yǎng)基產品，酒香也怕巷子深！

1.NouvNeu 科研級人源神經干細胞（hNSC）細胞株，NC0001；

2.NouvNeu hNSC 神經干細胞培養(yǎng)試劑盒，RJ1001；

3.NouvNeu™ 科研級人源神經干細胞（hNSC）細胞株，RJC02006

人源iPSC神經干細胞的優(yōu)勢：

• 使用嚙齒目神經細胞系進行藥物篩選，不能體現(xiàn)人類對藥物的正常反應，建立的神經干細胞系絕大多數(shù)來源于鼠，而鼠與人之間存在著明顯的種屬差異，人源神經干細胞的來源不足；部分移植的神經干細胞發(fā)展成腦瘤；神經干細胞轉染范圍的非選擇性表達及轉染基因表達的原位調節(jié)等等

• 天然人源神經干細胞獲取困難，無法滿足市場需要，iPSC神經干細胞獲取方便，來源豐富，同時神經元細胞不能體外傳代，必須持續(xù)使用新的神經元進行藥物篩選，iPSC來源豐富，適合高通量篩選

• iPSC是目前在國外廣泛接受的藥物篩選平臺

• 胚胎干細胞來源的神經干細胞具有取材的倫理限制，iPSC無倫理限制

• 常規(guī)來源幾乎不可能得到相同基因背景的近等基因系來進行完備的對照

iRegene其核心科學團隊來自于英國劍橋大學和羅斯林研究所。 秉承“睿知有臨，此生長健”的美好愿景，武漢睿健醫(yī)學旨在利用誘導多能干細胞（iPSC）和基因編輯技術推動人類再生醫(yī)學健康事業(yè)的發(fā)展。睿健醫(yī)學是國內專注于誘導多能干細胞再生領域，集新技術研發(fā)，技術服務，再生醫(yī)學產品生產，銷售于一體的高科技創(chuàng)新型公司。

目前公司已經開展了多項合作，合作方包括英國劍橋大學John Van Geest Centre for Brain Repair，英國Bath大學癌癥研究中心；參與項目包括歐盟Horizon2020干細胞項目，罕見病藥物篩選項目；涉及神經退行性疾病，遺傳性疾病，罕見病，癌癥；組織器官再生及藥物篩選等多個方向。 此外，睿健醫(yī)學也是英國生物智庫CiteAB以及生物科技自動化企業(yè)TTP集團的重要戰(zhàn)略合作伙伴。