二硬脂酰磷脂酰乙醇胺PEG脂質(zhì)體的研究及應(yīng)用

    藥物載運系統(tǒng)是藥學(xué)的重要研究內(nèi)容之一。常見的藥物載體有脂質(zhì)體、脂質(zhì)微球、多聚復(fù)合物及蛋白多肽類等?？蒯尯桶邢蛑|(zhì)體制劑是目前藥物運載系統(tǒng)的研究熱點。脂質(zhì)體具有低毒、易制備、既能作為水溶性藥物的載體又能作為脂溶性藥物的載體、適用于多種給藥途徑、提高藥物的穩(wěn)定性、實現(xiàn)靶向性給藥等優(yōu)點。但是當(dāng)脂質(zhì)體進入體內(nèi)后,由于血漿中的調(diào)理素對脂質(zhì)體的特異性調(diào)理作用,以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)細胞與脂質(zhì)體的非特異性疏水作用,使其易被RES細胞攝取、清除,在血液循環(huán)中的半衰期較短(一般為30min),主動靶向性和穩(wěn)定性較差,其應(yīng)用受到限制。對脂質(zhì)體表面行聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)修飾后,得到長循環(huán)脂質(zhì)體(Longcirculationliposome,LCL),可以延長脂質(zhì)體的半衰期和提高它在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性、改變脂質(zhì)體的生物學(xué)分布,并具有靶向性

    PEG是由乙二醇單體聚合而成的線性高分子材料,分子組成為HO-CH2-CH2(OCH2CH2O)n-CH2-CH2-OH。PEG延長脂質(zhì)體血循環(huán)半衰期的機理如下。PEG分子中存在的大量乙氧基能夠與水形成氫鍵,使PEG具有水溶性和高柔順性,在脂質(zhì)體表面形成一層水化膜;PEG在脂質(zhì)體表面交錯重疊覆蓋,形成致密的蘑菇狀、毛刷狀或烙餅狀構(gòu)象云,構(gòu)成空間位阻,阻礙某些蛋白質(zhì)的吸附和細胞的黏附,并掩蓋脂質(zhì)體表面的疏水性結(jié)合位點,降低血漿蛋白與脂質(zhì)體之間的范德華力,阻礙血漿成分接近脂質(zhì)體,從而有效地躲避RES的識別和吞噬,使脂質(zhì)體在血循環(huán)中的半衰期明顯延長[3] 。與不含PEG的脂質(zhì)體相比,DSPE-PEG-脂質(zhì)體在體外血漿的穩(wěn)定性高,與血漿成分的吸附慢;體內(nèi)血循環(huán)清除時間延長30%[4,5],因此PEG修飾的這種脂質(zhì)體具有長循環(huán)、隱形和立體穩(wěn)定的特點。

    在PEG-脂質(zhì)復(fù)合物中,由于單純PEG或PEG-硬脂酸與脂質(zhì)體的連接不牢固,不能有效降低RES對脂質(zhì)體的攝取。PEG-二棕櫚酰磷脂酰甘油酯和PEG-膽固醇延長脂質(zhì)體T1/2的能力較單純PEG或PEG-硬脂酸強,但低于DSPE-PEG。PEG與DSPE通過氨基甲酸酯鍵相連,有兩個飽和脂?；?/span>,親脂端為DSPE,親水端為PEG,與脂質(zhì)體的連接牢固,保護脂質(zhì)體不被破壞的能力zui強。因此制作LCL的基本方法是在脂質(zhì)體的磷脂雙層外加上DSPE-PEG。

     PEG與脂質(zhì)體的連接方法有兩種:一種是以共價鍵偶聯(lián)在已制備好的脂質(zhì)體表面;另一種是以疏水性取代基的疏水作用吸附或結(jié)合在脂質(zhì)體的表面。這兩種方法中結(jié)合或吸附的聚合物的疏水鏈部分暴露于溶液中,以保護脂質(zhì)體不與血液中的血漿蛋白發(fā)生作用。

    PEG對脂質(zhì)體的立體保護作用取決于PEG的分子量、鏈長、柔性、親水性、磷脂的組成、不同的添加劑以及形成的LCL的粒徑。制備LCL較佳的處方為:較低濃度的短鏈或中長鏈的PEG,不含有不飽和鍵、碳原子數(shù)為16或更少的磷脂酰膽堿,膽固醇的濃度大于30%。一般而言,PEG鏈越長(分子質(zhì)量達5000),脂質(zhì)體的循環(huán)時間越長;但對于膠態(tài)脂質(zhì)體,分子質(zhì)量在1000～2000之間的PEG長循環(huán)效果[6]。DSPE-PEG濃度為5～7mol/L時,血液循環(huán)時間zui長。由PEG-750-DSPE、PEG-2000-DSPE或PEG-5000-DSPE為成膜材料制備的LCL靜脈注射后,血漿T1/2分別為0.7、1.7和6.2h,而脂質(zhì)體血漿半衰期(T1/2)為0.5h。因此隨PEG分子量增加,LCL血漿T1/2延長。粒徑在160～220nm的PEG-LCL的長循環(huán)作用zui明顯[7]

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PEG脂質(zhì)材料產(chǎn)品介紹：

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇共聚

mPEG-DSPE  5000 Da 

mPEG-DSPE  2000 Da 

mPEG-DSPE  3400 Da 

mPEG-DSPE  1000 Da

mPEG-DSPE  10000 Da

mPEG-DSPE  20000 Da

mPEG-DSPE  40000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-琥珀酰亞胺共聚

DSPE-PEG-NHS   5000 Da

DSPE-PEG-NHS   2000 Da

DSPE-PEG-NHS   3400 Da

DSPE-PEG-NHS   1000 Da

DSPE-PEG-NHS   10000 Da

DSPE-PEG-NHS   20000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺共聚

DSPE-PEG-Maleimide    5000 Da

DSPE-PEG-Maleimide    2000 Da

DSPE-PEG-Maleimide    3400 Da

DSPE-PEG-Maleimide    1000 Da

DSPE-PEG-Maleimide    10000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素共聚

DSPE-PEG-Biotin   5000 Da

DSPE-PEG-Biotin   2000 Da

DSPE-PEG-Biotin   3400 Da

DSPE-PEG-Biotin   1000 Da

DSPE-PEG-Biotin   10000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚

DSPE PEG Amine, DSPE-PEG-NH2   5000 Da

DSPE PEG Amine, DSPE-PEG-NH2   3400 Da

DSPE PEG Amine, DSPE-PEG-NH2   2000 Da

DSPE PEG Amine, DSPE-PEG-NH2   1000 Da

DSPE PEG Amine, DSPE-PEG-NH2   10000 Da

DSPE PEG Amine, DSPE-PEG-NH2   20000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧酸共聚

DSPE PEG Acid, DSPE-PEG-COOH  5000 Da

DSPE PEG Acid, DSPE-PEG-COOH  2000 Da

DSPE PEG Acid, DSPE-PEG-COOH  3400 Da

DSPE PEG Acid, DSPE-PEG-COOH  1000 Da

DSPE PEG Acid, DSPE-PEG-COOH  10000 Da

DSPE PEG Acid, DSPE-PEG-COOH  20000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羥基共聚

DSPE PEG hydroxyl, DSPE-PEG-OH 5000 Da

DSPE PEG hydroxyl, DSPE-PEG-OH 3400 Da

DSPE PEG hydroxyl, DSPE-PEG-OH 2000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-巰基共聚

DSPE PEG Thiol, DSPE-PEG-SH 5000 Da

DSPE PEG Thiol, DSPE-PEG-SH 3400 Da

DSPE PEG Thiol, DSPE-PEG-SH 2000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-疊氮共聚

DSPE PEG Azide, DSPE-PEG-N3 5000 Da

DSPE PEG Azide, DSPE-PEG-N3 3400 Da

DSPE PEG Azide, DSPE-PEG-N3 2000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-熒光素共聚

DSPE PEG Fluorescein, DSPE-PEG-FITC  5000 Da

DSPE PEG Fluorescein, DSPE-PEG-FITC  3400 Da

DSPE PEG Fluorescein, DSPE-PEG-FITC  2000 Da

DSPE PEG Fluorescein, DSPE-PEG-FITC  10000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-硅烷共聚

DSPE PEG Silane, DSPE-PEG-Silane 3400 Da

DSPE PEG Silane, DSPE-PEG-Silane 5000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-NBD標(biāo)記共聚

DSPE-PEG-NBD 5000 Da

DSPE-PEG-NBD 3400 Da

DSPE-PEG-NBD 2000 Da

DSPE-PEG-NBD 10000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-丙酰胺雙巰基吡啶共聚

DSPE-PEG-PDP 5000 Da

DSPE-PEG-PDP 3400 Da

DSPE-PEG-PDP 2000 Da

DSPE-PEG-PDP 10000 Da

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸共聚

Folic acid PEG DSPE, DSPE-PEG-FA 5000 Da

Folic acid PEG DSPE, DSPE-PEG-FA 3400 Da

Folic acid PEG DSPE, DSPE-PEG-FA 2000 Da

Folic acid PEG DSPE, DSPE-PEG-FA 10000 Da

Folic acid PEG DSPE, DSPE-PEG-FA 20000 Da