抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）已經(jīng)成為國內(nèi)外抗體藥物研發(fā)的新熱門方向，國內(nèi)企業(yè)紛紛跟隨布局，已有二十余款產(chǎn)品進(jìn)入IND及臨床階段，抗體、連接子、毒素分子等方面的技術(shù)成為企業(yè)的核心競爭力。

一、

魔法子彈：歷經(jīng)波折后迎來快速發(fā)展期

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的理論基礎(chǔ)可以追溯到1913年諾獎得主Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”概念，將能殺死癌細(xì)胞的藥物安裝在特異性靶向癌細(xì)胞的載體上，就能實現(xiàn)定向殺死癌細(xì)胞，而不傷害人體正常細(xì)胞。1958年，Mathe將抗鼠白細(xì)胞免疫球蛋白與甲氨喋呤(MTX)偶聯(lián)用于白血病的治療，但當(dāng)時技術(shù)比較落后，到1983年，才出現(xiàn)成功的ADC臨床試驗[1]。直到2000年，輝瑞研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，不過由于被發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的致命性肝損傷，輝瑞于2010年年主動撤市，受此影響，ADC藥物研究前景也受到質(zhì)疑。近年來隨著偶聯(lián)技術(shù)、小分子毒素及抗體修飾技術(shù)的和突破，ADC領(lǐng)域迎來重大突破，2019年FDA批準(zhǔn)了3款A(yù)DC藥物，從銷售業(yè)績來看，較早的Adcetris及Kadcyla已突破10億美元關(guān)卡，躋身重磅熱門行列，研究熱度迅速增長。

二、

ADC四要素：抗體、連接子、毒素分子及偶聯(lián)方式

ADC藥物的靶向性來自抗體部分（antibody），毒性來自毒素分子（Payload），兩者通過連接子（Linker）相連接，連接子決定了藥物的穩(wěn)定性。ADC的作用機(jī)制分6步：（1）ADC與靶細(xì)胞上的抗原結(jié)合；（2）ADC-抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞作用內(nèi)化；（3）ADC在溶酶體中降解；（4）細(xì)胞毒性載荷（藥物）釋放并發(fā)揮作用；（5）DNA和微管蛋白破壞；（6）靶細(xì)胞凋亡[3]。

因此，ADC技術(shù)的與抗體、連接子、細(xì)胞毒素分子及偶聯(lián)方式的發(fā)展緊密相關(guān)。

1.抗體部分

1.1 靶點選擇（Target)

ADC藥物目前主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，因此要求抗原靶標(biāo)能夠在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)或者不表達(dá)，或僅在特定組織類型中有表達(dá)。其次，目標(biāo)抗原應(yīng)該存在于細(xì)胞表面，以便循環(huán)的mAb可進(jìn)入。同時抗原靶標(biāo)應(yīng)具有一定的內(nèi)吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。而腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)量通常有限，抗原-抗體復(fù)合物的內(nèi)化過程通常效率低下，所以，靶點的選擇具有一定挑戰(zhàn)性。

目前已的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個靶點的適應(yīng)癥為血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2這3個靶點的適應(yīng)癥為實體瘤。在ADC藥物研發(fā)中用到了超過50種靶點，除了以上幾種已有產(chǎn)品外，針對CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC藥物也進(jìn)展較快或較為熱門[4]。

1.2抗體選擇（Target)

高特異性和高親和力是ADC藥物中抗體應(yīng)具有的主要特征。此外，抗體還應(yīng)具有低免疫原性、低交叉反應(yīng)性、適當(dāng)?shù)倪B接結(jié)合特性。目前所有的ADC抗體都是IgG分子，因其對靶點抗原的高親和力和在血液中有較長的半衰期。

人IgG1和IgG3具有相對強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）， IgG3 抗體因其鉸鏈較長且多態(tài)性較高，半衰期較短，使它不能成為ADC的理想選擇。人IgG4還具有抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP），但I(xiàn)gG4會發(fā)生Fab臂交換，可能形成新的雜合IgG4；IgG2 具有*的二硫鍵異構(gòu)結(jié)構(gòu)和更復(fù)雜的鉸鏈區(qū)；相比其它IgG分子，IgG1 的結(jié)合活性更好且更易于生產(chǎn)，多為ADC藥物開發(fā)的選擇。

早期的ADC多使用鼠源或嵌合抗體，容易引起人抗鼠抗體反應(yīng)，目前ADC開發(fā)均采用人源化抗體或全人源化抗體。

2.毒素分子（Payload）

毒素分子是決定ADC的殺傷力的關(guān)鍵因素，除需具有*的毒性外，還需具有足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性。

目前臨床使用的毒素藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為兩類：（1）微管抑制劑，代表性的為奧瑞他汀類衍生物auristatins (MMAE、MMAF、MMAD)，美登素及美登素類衍生物（DM1、DM4），通過與微管結(jié)合阻止微管的聚合從而阻滯細(xì)胞周期。（2）DNA損傷劑，以Calichemicin、duocarmycins、阿霉素類、卡奇霉素為代表，通過與DNA的小溝結(jié)合并促進(jìn) DNA 鏈烷基化，斷裂或交聯(lián)。

3.連接子（Linker）

連接子是ADC 有效遞送細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)，連接子必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞能夠快速釋放有效細(xì)胞物以殺死癌細(xì)胞。目前主要分為可裂解連接子和不可裂解連接子?？闪呀膺B接子包含腙鍵，二硫鍵和肽類接頭，主要是利用其在血液系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的環(huán)境差異，低pH（酸敏感），蛋白酶水解（蛋白酶敏感）和還原環(huán)境（谷胱甘肽敏感），在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被快速分解。不可裂解連接子依賴ADC抗體成分被胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶降解，常見的有硫醚連接子。

4.偶聯(lián)方式（Conjugation）

偶聯(lián)方法主要分為非定點偶聯(lián)和定點偶聯(lián)。早期使用的是非定點偶聯(lián)法，主要由賴氨酸偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián),利用化學(xué)方法直接將藥物與抗體上氨基酸殘基進(jìn)行偶聯(lián)，不涉及抗體的改造或修飾，其偶聯(lián)的毒素分子個數(shù)和偶聯(lián)位點都不能確定，產(chǎn)生的ADC差異大。目前常用的定點偶聯(lián)方式即通過基因工程位點進(jìn)行特異性偶聯(lián)，實現(xiàn)更均一的ADC，能在特定位點實現(xiàn)細(xì)胞毒素的連接。

三、

ADC國內(nèi)企業(yè)競爭激烈：扎推HER2-ADC，差異化布局或成出路

國內(nèi)暫無國產(chǎn)ADC藥物獲批，榮昌生物的緯迪西妥單抗是國內(nèi)提交新藥申請的自主研發(fā)的ADC藥物，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床或IND申請階段。