抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)由linker、payload、單克隆抗體 (mAb) 組成。它結(jié)合了高特異性靶向能力和強(qiáng)效殺傷作用的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞的高效殺滅，已成為抗癌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

自個(gè)ADC藥物Mylotarg gemtuzumab ozogamicin）于2000年獲得FDA批準(zhǔn)以來，截至2021 年 12 月全球共有 14 款 ADC 藥物獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤，此外，目前還有100多個(gè)ADC候選者處于臨床試驗(yàn)的不同階段。

日前，Nature 子刊signaltransduction and targeted therapy刊登了由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的一篇深度綜述中，回顧了 ADCs 的歷史和作用機(jī)制，并討論了 ADCs 關(guān)鍵組成以及其對(duì)ADCs活性的影響機(jī)制。

另外該綜述還詳細(xì)介紹了已批準(zhǔn)的 ADC 藥物和其他有希望獲批（處于III 期臨床）候選藥物，并討論了當(dāng)前挑戰(zhàn)和下一代ADC發(fā)展的未來前景。

早在 20 世紀(jì)初，Paul Ehrlich 假設(shè)某些化合物可以直接進(jìn)入細(xì)胞中某些所需的靶點(diǎn)，從而治愈疾病。從理論上講，這些化合物應(yīng)該能有效殺死癌細(xì)胞，但對(duì)正常細(xì)胞無害。

2000年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)ADC藥物Mylotarg® （gemtuzumab ozogamicin）用于成人急性髓系白血?。ˋML），標(biāo)志著ADC靶向治療癌癥時(shí)代的開始。

圖1描繪了過去百年ADC藥物從嬰兒階段到成熟發(fā)展階段的標(biāo)志性事件。

隨著靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，ADC未來有望替代傳統(tǒng)化療藥物。

圖1 一個(gè)世紀(jì)ADC 藥物開發(fā)和批準(zhǔn)的重要時(shí)間表

ADC藥物的構(gòu)成

ADC由抗體、有效載荷和化學(xué)接頭組成。理想的 ADC 藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，到達(dá)治療目標(biāo)，并終在目標(biāo)附近（例如癌細(xì)胞）釋放細(xì)胞毒性有效載荷。

每個(gè)要素都會(huì)影響 ADC 的終療效和安全性，總體而言，ADC 開發(fā)需要考慮所有這些關(guān)鍵組成部分，包括靶點(diǎn)、抗體、細(xì)胞毒有效載荷、接頭以及偶聯(lián)方法的選擇。

圖2 ADC 藥物的結(jié)構(gòu)和特性

目標(biāo)抗原

腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的靶抗原是 ADC 藥物識(shí)別腫瘤細(xì)胞的制導(dǎo)方向，它也決定了將細(xì)胞毒性有效載荷傳遞到癌細(xì)胞中的機(jī)制（例如，內(nèi)吞作用）。因此，選擇合適的靶抗原是ADC 的首要考慮因素。

，為了降低脫靶毒性，靶向抗原應(yīng)僅表達(dá)或主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞中，而在正常組織中不表達(dá)或很少。例如，與正常細(xì)胞相比，某些類型腫瘤中 HER2的表達(dá)大約高出正常細(xì)胞 100 倍，這為 ado-trastuzumab emtansine、fam-trastuzumabderuxtecan 和 disitamab vedotin 的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

第二，靶抗原應(yīng)該是非分泌的，因?yàn)樵谘h(huán)中分泌的抗原會(huì)導(dǎo)致ADC 結(jié)合到腫瘤部位之外，從而導(dǎo)致腫瘤靶向性降低和安全性問題。

第三，理想的目標(biāo)抗原與相應(yīng)的抗體結(jié)合后應(yīng)該被內(nèi)化，這樣 ADC-抗原復(fù)合物就可以進(jìn)入癌細(xì)胞，然后通過適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)運(yùn)輸途徑和釋放細(xì)胞毒性有效載荷。

目前獲批ADC藥物的靶抗原通常是癌細(xì)胞過表達(dá)的特異性蛋白，包括實(shí)體瘤中靶點(diǎn)HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，以及血液惡性腫瘤靶點(diǎn)CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b 。在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的推動(dòng)下，ADC 靶抗原的選擇已逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境中的靶標(biāo)（例如在基質(zhì)和脈管系統(tǒng)）。臨床前和臨床研究新證據(jù)表明，新生血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤基質(zhì)的成分可能是 ADC 藥物開發(fā)的有價(jià)值的靶抗原。

圖 3 ADC可用的腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（脈管系統(tǒng)和基質(zhì)）靶點(diǎn)

目標(biāo)抗體

腫瘤靶向抗體對(duì)于靶抗原和 ADC 之間的特異性結(jié)合至關(guān)重要。除了與靶抗原的高結(jié)合親和力外，理想的抗體部分還應(yīng)促進(jìn)有效的內(nèi)化，表現(xiàn)出低免疫原性并保持較長(zhǎng)的血漿半衰期。

在 ADC 藥物開發(fā)的早期階段，主要使用小鼠來源的抗體，由于嚴(yán)重的免疫原性相關(guān)副作用，開發(fā)失敗率高。隨著重組技術(shù)的出現(xiàn)，鼠抗體大多被嵌合抗體和人源化抗體所取代。目前，ADC 越來越多地采用免疫原性顯著降低的人源化抗體。在 14 種獲批的 ADC 藥物中，只有 Brentuximab vedotin 使用了嵌合抗體。

作為血清中免疫球蛋白的主要成分，目前ADC藥物中使用的抗體多為免疫球蛋白G（IgG）抗體，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四種亞型。IgG1 是 ADC 常用的亞型，因?yàn)?IgG1 在血清中含量多。

抗體-抗原復(fù)合物的內(nèi)化，效率主要取決于抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原之間的結(jié)合親和力，較高的親和力通常會(huì)導(dǎo)致更快的內(nèi)化。但是高親和力的抗體可能降低抗體對(duì)實(shí)體瘤的滲透。實(shí)體瘤的治療比血液腫瘤更復(fù)雜，因?yàn)樵趯?shí)體瘤中存在結(jié)合位點(diǎn)屏障 (BSB)， 抗體和抗原之間的親和力會(huì)導(dǎo)致 ADC 在它們結(jié)合之后被困在血管附近外但較少滲透到遠(yuǎn)離血管的腫瘤細(xì)胞。因此，應(yīng)優(yōu)化抗原和抗體之間的合理親和力，以平衡靶細(xì)胞的快速吸收和抗癌效力。

除了結(jié)合親和力，另一個(gè)影響腫瘤穿透的因素是抗體的大小。IgG 抗體的大分子量（約 150 kDa），通常對(duì)穿透毛細(xì)血管和腫瘤組織中的基質(zhì)存在較大的障礙。因此早期的 ADC藥物主要針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤。為了使 ADC 更好地治療實(shí)體瘤，研究人員試圖通過去除 FC 片段來使抗體小型化。微型化抗體不僅保留了高親和力和特異性，而且更容易穿透血管進(jìn)入實(shí)體瘤，從而大大提高了對(duì)實(shí)體瘤的殺傷效果。然而，也發(fā)現(xiàn)這種變化會(huì)導(dǎo)致半衰期的減少。因此，在設(shè)計(jì)具有小型化抗體的 ADC 時(shí)，應(yīng)考慮各種因素。

圖 4 癌癥中的基質(zhì)變化

Linker

ADC 中的linker將抗體與細(xì)胞毒性藥物連接起來。它對(duì)ADC 的穩(wěn)定性、有效載荷釋放曲線有非常大的影響，對(duì)于 ADC藥物的終療效至關(guān)重要。理想的Linker不應(yīng)誘導(dǎo) ADC 聚集，并可防止有效載荷在血漿中的過早釋放，并可在癌細(xì)胞內(nèi)有效釋放。根據(jù)細(xì)胞中的代謝命運(yùn)，大多數(shù) ADC 藥物中使用了兩種類型的接頭，包括可切割和不可切割的接頭。

可裂解接頭利用體循環(huán)和腫瘤細(xì)胞之間的環(huán)境差異，進(jìn)一步分為化學(xué)裂解接頭（腙鍵和二硫鍵）和酶裂解接頭（葡糖苷酸鍵和肽鍵）。

另一種對(duì)還原性谷胱甘肽 (GSH) 敏感的化學(xué)敏感的可切割接頭。GSH 在細(xì)胞存活、細(xì)胞增殖和分化過程中對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡起著至關(guān)重要的作用。血液中 GSH 的濃度遠(yuǎn)低于癌細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)濃度。因此，這種類型的接頭可以在血液系統(tǒng)中保持穩(wěn)定，同時(shí)特異性地釋放癌細(xì)胞中的活性有效載荷。

基于肽的接頭對(duì)溶酶體蛋白酶敏感，并已用于許多 ADC。溶酶體蛋白酶，如組織蛋白酶 B，通常在癌細(xì)胞中過度表達(dá)，從而能夠在腫瘤附近釋放藥物。另外由于血液中存在蛋白酶抑制劑，酶裂解的Linker在體循環(huán)中通常是穩(wěn)定的，因此酶可裂解的linker降低了過早斷裂帶來的各種風(fēng)險(xiǎn)。在批準(zhǔn)的 ADC 藥物中，14 種藥物中有 9 種使用基于肽的接頭。

不可切割的接頭（例如，硫醚或馬來酰亞胺基己?；?duì)體內(nèi)常見的化學(xué)和酶環(huán)境是惰性的,由于血漿穩(wěn)定性的提高不可切割接頭的優(yōu)勢(shì)在于其較低的脫靶毒性，但有效載荷的旁觀者效應(yīng)受到影響。

有效載荷

有效載荷是在 ADC 內(nèi)化到癌細(xì)胞后發(fā)揮細(xì)胞毒性的彈頭。因?yàn)橹挥写蠹s 2% 的 ADC 可以在靜脈內(nèi)給藥后到達(dá)目標(biāo)腫瘤部位，所以在 ADC 中有效載荷的化合物需要高毒性（IC 50在nM和pM范圍內(nèi)）。此外，這些化合物應(yīng)在生理?xiàng)l件下保持穩(wěn)定，并具有可與抗體共價(jià)結(jié)合的功能基團(tuán)。

目前，用于 ADC 的細(xì)胞毒性有效載荷主要包括強(qiáng)效微管蛋白抑制劑、DNA 損傷劑和免疫調(diào)節(jié)劑。

圖5 ADC 藥物中使用的代表性小分子有效載荷

偶聯(lián)方式

除了選擇抗體、接頭和有效負(fù)載外，小分子部分（即接頭加有效負(fù)載）與抗體連接的方法對(duì)于成功構(gòu)建 ADC 也很重要。通常，抗體上賴氨酸和半胱氨酸殘基的存在為偶聯(lián)提供了可反應(yīng)位點(diǎn)，早期的 ADC 藥物通常通過賴氨酸或半胱氨酸殘基的隨機(jī)偶聯(lián)。然而，抗體通常包含大約 80–90 個(gè)賴氨酸殘基，其中 40 個(gè)賴氨酸殘基通常是可發(fā)生反應(yīng)。通過與賴氨酸殘基的隨機(jī)偶聯(lián)，不同數(shù)量 DAR(0-8) 的小分子毒素可能附著在抗體上，導(dǎo)致藥物-抗體比 (DAR)分布較寬。此外，由于賴氨酸殘基分布在整個(gè)抗體輕鏈和重鏈中，抗體-抗原識(shí)別位點(diǎn)附近的偶聯(lián)反應(yīng)可能會(huì)降低 ADC 與靶標(biāo)的結(jié)合。

基于半胱氨酸的反應(yīng)提供了另一種偶聯(lián)方式。通常，IgG1 抗體同時(shí)具有鏈間二硫鍵和鏈內(nèi)二硫鍵。鏈間二硫鍵暴露在抗體的外部，很容易被還原以暴露游離的半胱氨酸殘基，從而為連接子有效負(fù)載與抗體的偶聯(lián)提供了可用的位點(diǎn)。由于結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量有限和硫醇基團(tuán)的反應(yīng)性，使用半胱氨酸作為連接位點(diǎn)有助于降低 ADC 的異質(zhì)性。根據(jù)還原率的不同，與賴氨酸殘基偶聯(lián)的產(chǎn)品相比，DAR 為 2、4、6 和 8 的產(chǎn)品可能會(huì)產(chǎn)生更好的均質(zhì)性。這是迄今為止商業(yè)產(chǎn)品中常用的偶聯(lián)方式。但值得注意的是，打開鏈間二硫鍵可能會(huì)破壞抗體的完整性。

賴氨酸和半胱氨酸殘基的隨機(jī)偶聯(lián)可能會(huì)導(dǎo)致許多問題。這種偶聯(lián)的穩(wěn)定性有時(shí)不夠，這會(huì)導(dǎo)致過早的有效載荷釋放，從而導(dǎo)致脫靶毒性。此外，很難有效負(fù)載連接到抗體上的一致位點(diǎn)，增加了質(zhì)量和均一DAR值控制的難度。為了減少 ADC 的異質(zhì)性，目前已經(jīng)在新的 ADC 中開發(fā)了幾種位點(diǎn)特異性偶聯(lián)策略。

圖6 ADC 的特異性偶聯(lián)策略

ADC的作用機(jī)制

ADC通過組合發(fā)揮“特異性"靶向作用和“高效"殺傷癌細(xì)胞的作用。

圖 7 ADC殺死癌細(xì)胞的作用機(jī)制 圖 7 ADC殺死癌細(xì)胞的作用機(jī)制

ADC的抗癌活性還涉及ADCC、ADCP和CDC的作用。

一些 ADC 的抗體 Fab 片段可以結(jié)合病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位，而 FC 片段結(jié)合殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的 FCR，從而介導(dǎo)直接殺傷效果（圖7左下圖）。此外，ADC的抗體成分可以特異性結(jié)合癌細(xì)胞的表位抗原，抑制抗原受體的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（圖7右下）。

ADC的研究進(jìn)展

從藥物組成和技術(shù)特點(diǎn)來看，ADC藥物可細(xì)分為三代。

圖 8 ADC藥物開發(fā)的演變

代 ADC

早期ADC主要由常規(guī)化療藥物通過不可切割的接頭與小鼠來源的抗體偶聯(lián)而成。這些 ADC 的效力并不優(yōu)于游離的細(xì)胞毒性藥物，并且具有很大的免疫原性。后來，更有效的細(xì)胞毒劑與人源化 mAb 的組合使用極大地提高了療效和安全性，因此代 ADCs 獲得了市場(chǎng)批準(zhǔn)（包括 gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumab ozogamicin）。在這兩種產(chǎn)品中，使用了 IgG4 同種型的人源化 mAb，并通過酸不穩(wěn)定接頭與有效的細(xì)胞毒性加利車霉素偶聯(lián)。然而，該系統(tǒng)也存在很大的缺陷：

1）Linker的不穩(wěn)定性：例如身體其他部位可能出現(xiàn)酸性條件，也可以發(fā)現(xiàn)代ADC中的接頭在體循環(huán)（pH 7.4，37°C）中緩慢水解，導(dǎo)致有毒有效載荷不受控制地釋放和意想不到的脫靶毒性。

2）容易聚集：代使用的有效載荷是疏水性的，容易引起抗體聚集，導(dǎo)致出現(xiàn)一些缺陷，如半衰期短、清除速度快和免疫原性。

3）藥物的異質(zhì)性：代 ADC 的綴合基于通過賴氨酸和半胱氨酸殘基的隨機(jī)偶聯(lián)，從而產(chǎn)生DAR 不同的高度異質(zhì)混合物。因此，代 ADC 表現(xiàn)出次優(yōu)的治療窗口，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

第二代 ADC

以Brentuximabvedotin 和 Ado-trastuzumab emtansine為代表的第二代 ADC 在優(yōu)化 mAb 同種型、有效載荷以及l(fā)inker后獲批。

這兩種 ADC 特點(diǎn)：

1）使用IgG1 同種型 mAb，更適合具有小分子有效載荷和高癌細(xì)胞靶向能力的生物偶聯(lián)。

2）毒性更高的有效載荷，提高了水溶性和偶聯(lián)效率?？梢詫⒏嘤行ж?fù)載分子加載到每個(gè) mAb 上，而不會(huì)誘導(dǎo)抗體聚集。

3）Linker的改進(jìn)實(shí)現(xiàn)了更好的血漿穩(wěn)定性和均勻的 DAR 分布?？傮w而言。

所有這三個(gè)要素的改進(jìn)都會(huì)提高第二代 ADC 的臨床療效和安全性。然而，仍然存在許多未滿足的需求，例如由于脫靶毒性導(dǎo)致的治療窗口不足，以及在那些具有高 DAR 的 ADC 中的聚集或快速清除。當(dāng) DAR 超過 6 時(shí)，ADC 表現(xiàn)出高疏水性，并且由于體內(nèi)清除速度更快而趨于降低 ADC 效力。在這種情況下還需要通過位點(diǎn)特異性偶聯(lián)優(yōu)化 DAR，以及不斷優(yōu)化 mAb、接頭和有效負(fù)載。

第三代 ADC

第三代 ADC 以 polatuzumabvedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan 和后來批準(zhǔn)的 ADC 為代表。

1）均一 DAR（2 或 4），具有一致 DAR 的 ADC 顯示出更少的脫靶毒性和更好的藥代動(dòng)力學(xué)效率。

2）人源化抗體而不是嵌合抗體來降低免疫原性。

此外，正在開發(fā)抗原結(jié)合片段 (Fab) 以替代許多候選 ADC 中的完整 mAb，因?yàn)?Fab 在體循環(huán)中更穩(wěn)定，并且可能更容易被癌細(xì)胞內(nèi)化。此外，已經(jīng)開發(fā)出更有效的有效載荷：如 PBD、微管溶素和具有新機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)劑。盡管第三代中的Linker類型沒有任何更新，但已經(jīng)開發(fā)了一些新實(shí)體用于結(jié)合各種有效負(fù)載。

為了避免對(duì)免疫系統(tǒng)的干擾，提高在血液循環(huán)中的保留時(shí)間，在第三代 ADC 中采用了更多的親水性Linker組合，例如 PEG 化。親水性Linker還可以用于平衡某些細(xì)胞毒性有效載荷（如 PBD）的高疏水性，具有疏水性有效載荷的 ADC 通常易于聚集?？偟膩碚f，第三代 ADC 具有更低的毒性和更高的抗癌活性以及更高的穩(wěn)定性，使患者能夠接受更好的抗癌治療。

當(dāng)前的挑戰(zhàn)和下一代 ADC

從已批準(zhǔn)藥物和開發(fā)中的候選藥物可以看出，新一代 ADC 的特異性和細(xì)胞毒性比前幾代產(chǎn)品越來越好。然而，在開發(fā)ADC 的過程中仍然存在許多挑戰(zhàn)，包括藥代動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性。

主要挑戰(zhàn)

復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征

ADC 給藥（主要通過靜脈輸注）后，三種主要形式可能存在于體循環(huán)中，即完整的 ADC、裸抗體和游離的有效載荷。在 ADC 的典型藥代動(dòng)力學(xué)特征中，偶聯(lián) ADC 和裸抗體的濃度隨著 ADC 的內(nèi)化和抗體清除而持續(xù)降低。影響抗體清除的因素包括單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和Fc 受體 (FcRn) 介導(dǎo)的再循環(huán)。通過與內(nèi)吞的ADC高親和力結(jié)合，F(xiàn)cRn將ADC輸出到細(xì)胞外區(qū)室進(jìn)行循環(huán)利用。因此，與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，包括偶聯(lián) ADC 和裸抗體在內(nèi)的抗體通常具有更長(zhǎng)的半衰期。

游離的細(xì)胞毒有效載荷主要在肝臟代謝，通過腎臟（尿液）或糞便排出體外，這可能會(huì)導(dǎo)致肝腎功能損害。所有這些因素，再加上患者間高度差異，很難建立 PK 和 PD 模型來描述 ADC 的臨床特征并協(xié)助設(shè)計(jì)新的 ADC。

不可避免的副作用

在批準(zhǔn)的 14 種 ADC 中，常見的嚴(yán)重副作用（3 級(jí)或更高）是血液毒性，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少和貧血。血液毒性以及肝毒性和胃腸道反應(yīng)可能與細(xì)胞毒性有效載荷過早釋放到血液循環(huán)中有關(guān)。這與主要影響那些快速增殖的健康細(xì)胞的常規(guī)化療藥物一致。

此外，ADC的抗體部分誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能引起繼發(fā)性損傷，導(dǎo)致腎毒性。根據(jù)近的臨床觀察，ADC 治療期間潛在的肺毒性作用（如 ILD）應(yīng)引起注意，特別是在抗 HER2 ADC 中。

在 T-DM1 和 DS-8201 的臨床試驗(yàn)中，有幾例死亡病例被報(bào)道與 ILD 相關(guān)。然而，ILD 的詳細(xì)作用機(jī)制仍不清楚。有人猜測(cè)，可能的原因之一可能與健康肺細(xì)胞中 ADC 的不良攝取和 ADC 釋放的游離有效載荷有關(guān)。由于血流量豐富且在肺中的停留時(shí)間長(zhǎng)，ADC 的不良攝取和血液中的游離有效載荷常發(fā)生在肺中以誘發(fā) ILD。此，需要對(duì)下一代ADC進(jìn)行相應(yīng)的優(yōu)化，以盡量減少副作用。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，預(yù)防或給予支持治療。

腫瘤靶向和有效載荷釋放

ADC的分子量大，藥物穿透腫瘤的效率有限。目前的研究表明，只有一小部分輸入到患者的 ADC 可以到達(dá)腫瘤細(xì)胞，因此在設(shè)計(jì) ADC 時(shí)需要考慮有效載荷的效力。

耐藥性

ADC 開發(fā)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是耐藥性。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性通常涉及藥物靶點(diǎn)的逃逸突變。然而，ADC 的耐藥機(jī)制尚未得到充分表征。ADC耐藥性更加復(fù)雜和多樣化。目前的證據(jù)表明，腫瘤可以通過多種方式產(chǎn)生ADC 耐藥，例如降低抗原表達(dá)水平、改變細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、對(duì)有效載荷的耐藥性。

下一代 ADC

1）使用ADC靶向突變蛋白

目前的研究表明，ADC內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑對(duì)ADC的細(xì)胞毒活性具有關(guān)鍵影響。與野生型蛋白相比，突變蛋白通常具有更高的泛素化水平，更容易被內(nèi)化和降解。這意味著如果使用ADC靶向突變蛋白，可能會(huì)帶來顯著的臨床反應(yīng)?？梢韵胂螅邢驍y帶致癌突變蛋白（如某些EGFR突變體）的ADC可以限度地提高治療的腫瘤特異性，達(dá)到選擇性TKI的水平。

2）雙表位或雙靶點(diǎn)ADC

雙特異性抗體技術(shù)的為ADC創(chuàng)新帶來了更多可能。這些 ADC 設(shè)計(jì)可以改善抗體內(nèi)化并提高腫瘤特異性。目前正在開發(fā)的療法一直在探索這些可能性。針對(duì)同一抗原上不同位點(diǎn)的雙特異性 ADC 可以改善受體聚集并導(dǎo)致靶點(diǎn)快速內(nèi)化。此外，雙特異性 ADC 雙靶向 HER2 和 LAMP-3 在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示出更好的溶酶體聚集和負(fù)載傳遞。

3)使用兩種不同的有效載荷組合

使用兩種不同的細(xì)胞毒劑作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 以降低耐藥性。通過控制兩種藥物的比例，將兩種協(xié)同有效載荷遞送到癌細(xì)胞中，可以實(shí)現(xiàn)更有效的療效。并且隨著兩種不同機(jī)制的有效載荷的應(yīng)用，耐藥性的發(fā)生率將顯著降低。例如，設(shè)計(jì)了一種同時(shí)包含 MMAE 和 MMAF 的均一的抗 HER2 ADC，并在異種移植小鼠模型中發(fā)揮了比共同施用相應(yīng)的單有效載荷 ADC 更顯著的抗腫瘤活性。

4)多肽偶聯(lián)物（PDC）

另一種ADC發(fā)展策略是摒棄mAb的傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)，選擇將payload與分子量較小的多肽片段偶聯(lián)。這些策略的主要目的是降低 ADC 的分子量，從而提高穿透效率和有效載荷向腫瘤組織的傳遞。例如，PEN-221是一種 ADC，由 DM-1 與靶向生長(zhǎng)抑素受體 2 的多肽鏈結(jié)合而成。其分子量?jī)H為 2 kDa，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng) ADC 中 150 kDa 的 IgG 分子。目前此類 ADC 面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)是它們可能會(huì)在血漿中快速清除。然而，如果我們能夠克服這一障礙，它在治療難以接近的腫瘤方面具有潛力，包括血管神經(jīng)支配不良的腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

5）開發(fā)非內(nèi)化ADC

傳統(tǒng)上，為了將有效載荷輸送到癌細(xì)胞中，ADC 需要高內(nèi)化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常難以擴(kuò)散到實(shí)體瘤塊中。因此，可以為 ADC 開發(fā)非內(nèi)化抗體。它是基于有效載荷在腫瘤微環(huán)境中在還原條件下直接釋放到細(xì)胞外，然后擴(kuò)散到癌細(xì)胞內(nèi)部導(dǎo)致細(xì)胞死亡的原理。

，在有效載荷選擇方面仍有很多創(chuàng)新機(jī)會(huì)。

結(jié)語(yǔ)

目前已成功開發(fā)出多種 ADC 療法，使數(shù)以萬計(jì)的癌癥患者受益。

14 種 ADC 藥物的獲批以及多種 ADC的臨床表現(xiàn)也引起了人們對(duì)該領(lǐng)域的更多關(guān)注，這對(duì)于這個(gè)相對(duì)年輕但高度復(fù)雜的領(lǐng)域來說非常重要。

隨著這些領(lǐng)域研究人員的不斷努力，不難想象未來的ADC將在癌癥靶向治療中展現(xiàn)出更多的驚喜。

來源：VIP說

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