引言

容器密閉完整性在凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性和無(wú)菌的保持上發(fā)揮著重要作用。市場(chǎng)上增加數(shù)量的凍干產(chǎn)品和延長(zhǎng)產(chǎn)品貨架期的需要已經(jīng)推動(dòng)了世界各地凍干能力的增長(zhǎng)。凍干是個(gè)復(fù)雜的工藝，面臨許多生產(chǎn)的挑戰(zhàn)，其中之一是保持和監(jiān)測(cè)容器密閉完整性。近對(duì)包裝完整性關(guān)注的事件可以從法規(guī)機(jī)構(gòu)（比如，無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的歐盟指南的附錄 1 修訂）修訂的無(wú)菌工藝指南和增長(zhǎng)數(shù)量的與產(chǎn)品召回有關(guān)的包裝完整性中看到。對(duì)許多客戶抱怨、調(diào)查耗費(fèi)和召回的考慮已經(jīng)推動(dòng)行業(yè)在容器密閉檢測(cè)系統(tǒng)上的投資，作為將質(zhì)量建立到生產(chǎn)操作中的一個(gè)手段。

在密封成品西林瓶之前二次干燥末尾，凍干腔體被倒充入一定的氣壓作為西林瓶的頂空。的頂空壓力因產(chǎn)品而異。一般來(lái)說(shuō)，凍干產(chǎn)品加膠塞在或者真空（0mbar 絕壓）或部分真空（一般 750mbar 絕壓）。真空度的目的是幫助塞膠塞，促進(jìn)重構(gòu)。一旦取得平衡，西林瓶頂空的氣壓和腔體壓力接近，并降低架子使得膠塞進(jìn)入西林瓶。此時(shí)西林瓶的密閉完整性創(chuàng)建好了，直到鋁蓋密封才算完整。一旦架子被撐起，密封完整性必須維持一段時(shí)間從幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)可能到幾天在拆卸和軋蓋前。在這段時(shí)間可能會(huì)跳塞使得氣體進(jìn)入西林瓶頂空。膠塞會(huì)彈起由于許多原因，包括在架子降低時(shí)塞的不正確，膠塞和西林瓶邊緣的大小不符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和膠塞涂膜等。

如果在這段時(shí)間密封完整性丟失了，那么頂空（氣壓或組成）的物理特性將會(huì)改變。因?yàn)槲髁制客獠恐車h(huán)境的氣體會(huì)進(jìn)入西林瓶頂空。2 種常見(jiàn)的狀況用來(lái)闡述這一點(diǎn)。如果西林瓶暴露在 N2 環(huán)境中，例如在從凍干機(jī)取出之前，那么 N2會(huì)進(jìn)入頂空引起壓力上升。如果西林瓶暴露在空氣環(huán)境中，在軋蓋前或者因?yàn)榍惑w采用無(wú)菌空氣泄壓或因?yàn)槲髁制勘┞对谑覂?nèi)空氣中，然后空氣會(huì)進(jìn)入西林瓶，引起壓力和氧氣濃度升高。失去密封完整性的實(shí)際含義有 3 個(gè)：，頂空壓力的升高可能影響重構(gòu)產(chǎn)品的能力，并可能會(huì)導(dǎo)致客戶抱怨。第二，如果產(chǎn)品是氧敏感的，那么空氣進(jìn)入會(huì)導(dǎo)致氧暴露，潛在地影響了產(chǎn)品穩(wěn)定性。第三，如果容器密閉完整性被打破，那么無(wú)菌不再能得到保證。

現(xiàn)有的基于激光吸收的光譜學(xué)的在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以無(wú)損監(jiān)測(cè)每個(gè)西林瓶頂空氣體成分和壓力的變化。這些系統(tǒng)常規(guī)使用在工業(yè)中用于檢測(cè)凍干產(chǎn)品的容器密閉完整性，尤其是用于解決跳塞的問(wèn)題。

測(cè)量方法

基于激光的光譜學(xué)是監(jiān)測(cè)注射劑容器里壓力、氧氣和水汽的無(wú)損方法。這個(gè)方法首先被引入到制藥行業(yè)在 90 年代末，已經(jīng)被世界各地的許多公司采用和驗(yàn)證用于無(wú)菌開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用。尤其是容器密閉完整性可以被無(wú)損監(jiān)測(cè)采用頂空氣體分析。氣壓或氣體成分的改變是泄漏的指示器。對(duì)于在負(fù)壓下加膠塞的西林瓶，泄漏會(huì)引起頂空壓力上升到接近大氣水平。對(duì)于在大氣壓或接近大氣壓加膠塞的西林瓶，如果暴露在空氣中，泄漏會(huì)引起氧氣進(jìn)入到西林瓶頂空。導(dǎo)致壓力上升或氧氣進(jìn)入的泄漏率取決于西林瓶體積和壓差。一般來(lái)說(shuō)，在真空下包裝的小體積注射劑（比如 3-10mL）的頂空壓力和氧濃度會(huì)上升更快比在接近常壓包裝的大體積注射劑的頂空壓力和氧濃度。出現(xiàn)大漏西林瓶頂空條件的可檢測(cè)到的變化會(huì)發(fā)生在幾分鐘內(nèi)。微漏（<1um）在頂空出現(xiàn)可檢測(cè)的變化需要在幾個(gè)小時(shí)到幾天后，這個(gè)取決于初的頂空條件。頂空壓力上升和氧氣進(jìn)入都可以被無(wú)損監(jiān)測(cè)采用激光吸收光譜法。

采用激光吸收光譜法用于無(wú)損頂空分析的系統(tǒng)在圖 1 顯示。激光穿過(guò)西林瓶的頂空，激光波長(zhǎng)被調(diào)制到匹配氧在 760nm 的吸收波長(zhǎng)或水汽在 1400nm。氧氣濃度與激光吸收信號(hào)的振幅成比例，總的氣壓和激光吸收信號(hào)的寬度成比例。系統(tǒng)采用具有已知壓力和氧氣濃度的 NIST 可追溯標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)校準(zhǔn)。

以下描述的案例研究是LIGHTHOUSE的無(wú)損頂空氣體分析系統(tǒng)被用來(lái)監(jiān)測(cè)凍干產(chǎn)品商業(yè)批次的容器密閉完整性。系統(tǒng)顯示在圖 2，可以配置用于手動(dòng)操作或在線自動(dòng)操作。手動(dòng)操作的系統(tǒng)對(duì)于執(zhí)行調(diào)查有用或在線監(jiān)測(cè)?。?lt;5000）批量的容器。自動(dòng)系統(tǒng)配置為 100%檢測(cè)應(yīng)用當(dāng)大批量時(shí)。

案例研究 1

個(gè)案例研究包含氧敏感凍干產(chǎn)品在 N2 頂空接近大氣壓（800mbar）時(shí)加膠塞的容器密閉完整性調(diào)查。從商業(yè)批次的許多西林瓶顯示在例行的 QC 分析中采用破壞的氧分析方法氧含量增加。決定測(cè)試整批采用無(wú)損頂空氧分析。

LIGHTHOUSE FMS-氧頂空分析儀被用來(lái)測(cè)試整批中西林瓶頂空里的氧，氧含量高于 1%的西林瓶被剔除。

圖 3 顯示了已經(jīng)保持密封完整性的凍干產(chǎn)品西林瓶中頂空氧含量。頂空氧含量所有的低于 1%。圖 4 顯示從相同批次產(chǎn)品的一組西林瓶的非常不同的狀況。這 2組樣品之間的區(qū)別是它們?cè)趦龈蓹C(jī)里面的物理位置不同。在圖 4 超過(guò) 10%的西林瓶已經(jīng)失去了密封完整性，證據(jù)是頂空氧含量從 1.5%到 10%。據(jù)認(rèn)為，容器密

閉完整性失敗的根源是膠塞沒(méi)有正確塞好當(dāng)凍干腔體架子降低時(shí)。使得空氣以不同速率進(jìn)入，導(dǎo)致氧濃度超過(guò)一個(gè)寬的范圍。壞的密封完整性取決于凍干機(jī)里的位置，使得制造商可以對(duì)特定位置的機(jī)械加膠塞問(wèn)題進(jìn)行故障排除。

案例研究 2

第二個(gè)案例研究證實(shí)工藝開(kāi)發(fā)努力旨在評(píng)價(jià) 2 個(gè)不同西林瓶膠塞組合在實(shí)際的在線工藝條件的容器密閉完整性。評(píng)價(jià)同一個(gè)西林瓶采用一個(gè)灰色丁基橡膠和聚四氟乙烯涂膜膠塞。凍干產(chǎn)品加膠塞在414torr（550mbar）的 N2 中。本研究評(píng)價(jià)了每個(gè)西林瓶膠塞組合保持真空度的能力。本研究采用 1000 個(gè)產(chǎn)品填充的西林瓶（每個(gè)類型密閉 500 個(gè)）分布在 8 個(gè)架子（每種類型的密閉 4 個(gè)架子）。

圖 5 顯示了凍干產(chǎn)品西林瓶的頂空壓力，西林瓶采用灰色丁基橡膠粘彈性的密閉在 414torr（550mbar）。所有這些西林瓶已經(jīng)保持了密封完整性。頂空壓力水平是一致的，匹配凍干腔體里的壓力設(shè)置，在降低架子前。圖 6 顯示從相同批次的西林瓶里的頂空壓力，這個(gè)批次采用聚四氟乙烯涂膜彈性密閉加膠塞。超過(guò) 15%的這些西林瓶沒(méi)有保持密封完整性在從凍干腔體里取出后。氣體進(jìn)入這些西林瓶導(dǎo)致頂空壓力從 30-300torr（40-400mbar）在目標(biāo)值以上。

壞的密封完整性不取決于凍干機(jī)里的位置的事實(shí)指出一個(gè)和涂膜膠塞密閉系統(tǒng)問(wèn)題或總體工藝問(wèn)題。進(jìn)一步容器密閉研究采用無(wú)損頂空分析使得制造商優(yōu)化加膠塞工藝。采用優(yōu)化工藝后，涂膜膠塞密閉失敗率從這批次的>15%降至<1% 。采用頂空檢測(cè)機(jī)器用于100%成品檢測(cè)，保證檢出和剔除任何殘留的已經(jīng)失去容器密閉完整性的西林瓶。

結(jié)論

跳塞導(dǎo)致容器密閉完整性損失是很常見(jiàn)的，影響了凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定、無(wú)菌和重構(gòu)。無(wú)損頂空分析是一個(gè)強(qiáng)有力的方法用于監(jiān)測(cè)凍干產(chǎn)品成品西林瓶的容器密閉完整性，用于將質(zhì)量建立到生產(chǎn)操作。監(jiān)測(cè)在西林瓶頂空的壓力變化或氧氣進(jìn)入作為泄漏指示器。手動(dòng)系統(tǒng)是有價(jià)值的工具用于小規(guī)模的研究和調(diào)查，全自動(dòng)系統(tǒng)已經(jīng)被采用和驗(yàn)證用于商業(yè)規(guī)模應(yīng)用中 100%產(chǎn)品檢測(cè)。