標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)化要求和數(shù)據(jù)處理

對(duì)候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是否符合要求，需研制機(jī)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)，通常需要采用多種不同的分析手段對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行檢測，并對(duì)檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的分析，才能最終確定其質(zhì)量是否能滿足使用的要求，對(duì)候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究要求取決于該化學(xué)對(duì)照品的用途，通常包括結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)分析、均勻性和穩(wěn)定性評(píng)估以及定值等。

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)確證

首pi標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無論是活性成分還是雜質(zhì)，通常需提供全套的核磁數(shù)據(jù)、質(zhì)譜、紫外和紅外光譜，綜合解析確證結(jié)構(gòu)；如果化合物為已知結(jié)構(gòu)，需提供相關(guān)文獻(xiàn)及對(duì)比數(shù)據(jù)，如是新化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)確證需要格外仔細(xì)。對(duì)換批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，結(jié)構(gòu)確證過程可以相對(duì)簡單，但仍需要提供與文獻(xiàn)或者與官guan對(duì)照品測定譜圖的對(duì)比數(shù)據(jù)。對(duì)于非單體化合物、與化學(xué)結(jié)構(gòu)不相關(guān)或不能用精確的物理和化學(xué)測量方法確定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其組分或特性進(jìn)行確證。如對(duì)于混合物及大分子藥用輔料對(duì)照品，應(yīng)根據(jù)不同樣品特性，選擇考察其相對(duì)分子質(zhì)量分布、組成比例等相關(guān)項(xiàng)目，以保證批間的一致性。

二、理化性質(zhì)分析

應(yīng)根據(jù)研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用目的及特性確定需要檢驗(yàn)的項(xiàng)目。如含量用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，除需進(jìn)行有機(jī)雜質(zhì)、水分、殘留溶劑、無機(jī)雜質(zhì)的含量等與純度相關(guān)的測定，還應(yīng)進(jìn)行輔助證明其質(zhì)量的檢查如性狀、熔點(diǎn)、比旋度等的測定。對(duì)于HPLC方法定量用雜質(zhì)對(duì)照品，最好確定其與主成分的校正因子。當(dāng)化學(xué)對(duì)照品用于非色譜方法如比色法、紫外分光光度法的測定時(shí)，應(yīng)考察雜質(zhì)的相對(duì)反應(yīng)強(qiáng)度或紫外吸收強(qiáng)度的影響。對(duì)候選對(duì)照品原料通常不需要進(jìn)行無菌或細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢測。

三、均勻性評(píng)估

為了判定最小包裝單元(瓶、支、片等)間特性量值的均勻性，保證其特性量值的變動(dòng)在可接受范圍，凡成批制備并分裝成最小包裝單元的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須進(jìn)行均勻性檢查。通常認(rèn)為來源于同一批次的化學(xué)原料藥是均勻的，進(jìn)行均勻性評(píng)估主要目的是檢測制備過程中意外出現(xiàn)的問題：如在包裝獨(dú)立單元時(shí)不均勻的吸濕、原料受到不均勻的污染或制備過程中被分析物在溶劑中未溶解或未達(dá)到平衡等等。如果原料來源于不同的生產(chǎn)批，則必須檢驗(yàn)混合后的均勻性（或?qū)γ颗謩e賦予特性值）。

四、穩(wěn)定性監(jiān)測

如化學(xué)對(duì)照品在貨架期發(fā)生了變質(zhì)，將會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此需要通過定期對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測。如果其某個(gè)屬性發(fā)生了顯著性的改變，應(yīng)立即取消該批次化學(xué)對(duì)照品的使用。根據(jù)化學(xué)對(duì)照品的不同用途，對(duì)“顯著性改變"也有不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)預(yù)先設(shè)定允許限度。對(duì)于鑒別用化學(xué)對(duì)照品，即使有幾個(gè)百分點(diǎn)的降解產(chǎn)物生成，可能也不會(huì)影響該對(duì)照品的使用。然而含量測定用化學(xué)對(duì)照品，即使少量雜質(zhì)通常也是不能被接受的。負(fù)責(zé)化學(xué)對(duì)照品制備和管理的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)建立定期的再檢測體系，對(duì)庫存產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)測，根據(jù)需要可以調(diào)整再檢測的頻率和周期。值得注意的是專門制備的化學(xué)對(duì)照品，其穩(wěn)定性可能并不總是與相同的市售原料一致。用于穩(wěn)定性監(jiān)測的方法也取決于該對(duì)照品的屬性和用途。通常應(yīng)采用快速、靈敏且?guī)齑嫦纳俚姆椒?，廣泛使用的為色譜方法。一個(gè)僅供鑒別用的化學(xué)對(duì)照品，通常只需要證明該物質(zhì)是否仍然滿足使用要求即可。在多數(shù)情況下，穩(wěn)定性監(jiān)測主要是來確認(rèn)對(duì)照品是否明顯吸收了環(huán)境中的水分，吸收水分后由于水解作用會(huì)導(dǎo)致降解從而使含量降低。

另外，對(duì)于國際/國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值通常需要多個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行協(xié)作標(biāo)定，具體要求可以參見相應(yīng)的指導(dǎo)原則。如ChP（2020年版）四部《0291 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通則》中規(guī)定：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定須經(jīng)3家以上國家藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室協(xié)作完成。參加標(biāo)定單位應(yīng)采用統(tǒng)一的設(shè)計(jì)方案、統(tǒng)一的方法和統(tǒng)一的記錄格式，標(biāo)定結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（需要至少5次獨(dú)立的有效結(jié)果）。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定結(jié)果一般采用各參加單位標(biāo)定結(jié)果的均值表示。