近日，南方科技大學(xué)劉心元教授團(tuán)隊聯(lián)合浙江大學(xué)洪鑫教授團(tuán)隊在自由基不對稱催化領(lǐng)域取得新進(jìn)展。課題組開發(fā)了一系列大位阻陰離子 N,N,P-配體，用于銅催化未活化外消旋仲烷基碘與亞砜亞胺的不對稱胺化反應(yīng)。該反應(yīng)表現(xiàn)出廣泛的底物兼容性，涵蓋具有伯、仲或叔 α- 烷基的無環(huán)烷基碘以及環(huán)烷基碘均能產(chǎn)生優(yōu)異的對映選擇性，這種催化方法還可應(yīng)用于特定烷烴的對映選擇性 C-H 胺化。此外，利用該策略成功實現(xiàn)了依魯替尼的合成，并具有優(yōu)異的對映選擇性。

Section.01

自由基轉(zhuǎn)化的困境與機(jī)遇

在化學(xué)的微觀世界里，碳中心自由基宛如一群充滿活力卻又難以駕馭的 “小精靈"，是一類極為重要的反應(yīng)中間體 ，廣泛活躍于合成化學(xué)、生物化學(xué)甚至天體化學(xué)體系之中。然而，這些 “小精靈" 雖充滿潛力，卻也帶來了巨大的挑戰(zhàn)。它們的化學(xué)性質(zhì)極為活潑，壽命極短，轉(zhuǎn)瞬即逝，這使得對它們的精準(zhǔn)控制成為了化學(xué)領(lǐng)域的一大難題。在過去的二十年里，隨著光化學(xué)、電化學(xué)和 3d 過渡金屬催化等領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，自由基轉(zhuǎn)化的研究迎來了新的曙光。過渡金屬催化作為一種有力的補(bǔ)充手段，與光化學(xué)、電化學(xué)方法相互配合，為我們提供了一種精細(xì)調(diào)節(jié)自由基反應(yīng)活性的有效工具，讓我們對自由基的調(diào)控有了更多的可能性。

Fig.(A) Achieving stereodifferentiation between two minimally different alkyl groups is a fundamental challenge in asymmetric catalysis. (B) The asymmetric functionalization of unactivated prochiral alkyl radicals with two similar a-alkyl substituents is particularly challenging owing to their high reactivity and the lack of effective interactions with chiral catalysts.

Section.02

科研背后的奇思妙想

自2019年起，劉心元團(tuán)隊持續(xù)開展攻關(guān)工作，自主設(shè)計并研發(fā)出一類新型空間限域型催化劑。該類催化劑具有一個圓臺狀半開放式的手性口袋，其靠近催化中心的區(qū)域空間較為狹窄，遠(yuǎn)離催化中心的區(qū)域則相對開闊。在反應(yīng)過程中，底物中位阻較小的烷基優(yōu)先-進(jìn)入催化口袋內(nèi)部狹窄區(qū)域，而位阻較大的烷基則被排斥至外部較寬敞的空間。與此同時，催化口袋邊壁上的大位阻基團(tuán)還能與底物中的烷基形成多種非共價弱相互作用，這不僅有助于在一定程度上穩(wěn)定高活性的純烷基中間體，也進(jìn)一步提升了對兩個結(jié)構(gòu)相近烷基取代基的立體識別能力。該全新的手性控制模式代表了催化劑設(shè)計領(lǐng)域的一次重要突破，為解決不對稱催化中長期存在的共性難題提供了可行且具有通用性的解決思路。

Fig. (C) Enzymatic systems efficiently differentiate between simple aliphatic groups through the formation of a well-defined chiral cavity (36).(D) We proposed a copper catalyst featuring a truncated cone-shaped chiral pocket, designed to selectively functionalize secondary alkyl radicals with two minimally different a-alkyl substituents. (E) Bulky chiral N,N,P-ligands enable copper-catalyzed asymmetric amination of unactivated prochiral secondary alkyl radicals, derived from iodide precursors, independent of functional group Presence.

Section.03

從無到有的探索歷程

為了實現(xiàn)未活化前手性仲烷基自由基的不對稱胺化，研究團(tuán)隊從外消旋 2 - 碘戊烷 E1 出發(fā)，他們首先嘗試使用 CuTc（10 mol%）、Mes?IBF? 、Cs?CO?和多種單齒至三齒配體（L1–L4），在20℃熱條件下進(jìn)行反應(yīng) 。然而，產(chǎn)物幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)化或?qū)τ尺x擇性極差（ee < 30%） 。經(jīng)過深入分析，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)問題的關(guān)鍵在于催化劑在非極性溶劑中的溶解性差，以及配體外圍立體屏蔽不足 。受 DFT 計算表明自由基取代機(jī)制為外消旋路徑的影響，研究者們決定對配體進(jìn)行修飾，巧妙地將配體磷原子上的芳基修飾為 3,5-二叔丁基苯基（L5），產(chǎn)率大幅提升至85%，ee也達(dá)到了 47%，同時 Cu 的溶解度也顯著提高。他們繼續(xù)對叔丁基取代基進(jìn)行逐步替換，ee逐漸提升至～60% 。最終，他們成功篩得 L9（熱條件）和 L12（光條件）為最-佳配體。

Fig. 2. Rationally designed ligands and reaction development

Section.04

廣泛的底物適應(yīng)性

經(jīng)過不斷探索，劉心元教授團(tuán)隊找到了最-佳的反應(yīng)條件和配體。接下來，對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了深入而全面的拓展。在光催化和熱催化兩套精心優(yōu)化的條件下，研究團(tuán)隊對外消旋二級烷基碘化物與硫亞胺的反應(yīng)進(jìn)行了廣泛而細(xì)致的研究 。

Fig. 3. Scope of racemic unactivated alkyl iodide

Section.05

通往藥物合成的橋梁

劉心元教授團(tuán)隊為進(jìn)一步拓展了該催化方法的應(yīng)用潛力，他們開展了非活化 C (sp3)–H 鍵的直接胺化研究。在溫和的 Mg 介導(dǎo)條件下，脫保護(hù)，獲得了自由 α- 手性伯胺 39 。更為關(guān)鍵的是，在這個過程中，ee沒有絲毫損失 。這種 α- 手性伯胺的骨架就像一把萬-能的 “鑰匙"，存在于近 20 種已批準(zhǔn)或在研藥物中 。比如二肽基肽酶 - 4 抑制劑阿洛格列汀、特瑞拉格列汀等，在治療糖尿病等疾病方面發(fā)揮著重要作用 。不僅如此，它還可以經(jīng)簡單官能化轉(zhuǎn)化為 α- 手性肼 40，而 α- 手性肼 40 是 抗白血病藥 ibrutinib 的關(guān)鍵中間體 。這一系列的轉(zhuǎn)化過程，充分展示了此方法在藥物合成中的巨大實用價值 ，為新藥的研發(fā)和生產(chǎn)提供了一條全新的、高效的途徑。

Fig. 4. Asymmetric radical C–H amination of an alkane substrate and synthetic transformations.

Section.06

反應(yīng)機(jī)理的深度揭秘

劉心元教授團(tuán)隊和洪鑫教授團(tuán)隊結(jié)合密度泛函理論（DFT）計算，分別在熱催化和光催化條件下對自由基物種進(jìn)行了對照實驗 ?；谶@些實驗和計算結(jié)果，研究團(tuán)隊提出該催化體系中未活化前手性烷基自由基的對映控制源于最初假設(shè)的明確截錐形口袋 。在這個截錐形口袋里，受限的空間就像一個嚴(yán)格的 “篩選器"，產(chǎn)生強(qiáng)烈的體積排阻效應(yīng)，將較小的烷基基團(tuán)定位在擁擠的內(nèi)部區(qū)域，而較大的基團(tuán)則被推向外側(cè) 。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制，也為未來設(shè)計更加高效的催化劑提供了理論指導(dǎo)。

綜上，課題組開發(fā)了一種基于銅和手性陰離子 N,N,P - 配體催化劑的平臺，能夠?qū)崿F(xiàn)未活化前手性仲烷基自由基的高度不對稱胺化。實現(xiàn)兩個烷基基團(tuán)之間有效對映區(qū)分的關(guān)鍵在于精心設(shè)計的手性配體，其創(chuàng)造了一個受限環(huán)境。相應(yīng)的不對稱 C-H 胺化的成功為此領(lǐng)域的未來發(fā)展奠定了初步基礎(chǔ)，并為引入其他自由基前體開辟了道路。該策略將為未來涉及更復(fù)雜未活化前手性烷基自由基和多種親核試劑的不對稱反應(yīng)鋪平道路。

南科大劉心元教授新型手性陰離子 N,N,P-配體

樂研 明星產(chǎn)品線

? 關(guān)于 PROTAC

樂研擁有3000+PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體），包含E3泛素酶配體，protac linker和linker-E3配體偶聯(lián)物。PROTAC能高效招募細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，對傳統(tǒng)不可成藥的靶點（如無活性口袋蛋白、耐藥突變體）實現(xiàn)精準(zhǔn)降解，攻克80%既往藥物無法觸及的疾病驅(qū)動因子。

? 關(guān)于 分子膠

分子膠（Molecular Glue, MG）是一種單價小分子化合物，通過誘導(dǎo)或穩(wěn)定蛋白質(zhì)間的相互作用（如促進(jìn)與泛素連接酶結(jié)合），形成三元復(fù)合物，從而改變靶蛋白功能（如抑制活性、促進(jìn)降解）或調(diào)控生物學(xué)過程，尤其適用于靶向傳統(tǒng)“不可成藥"的蛋白質(zhì)。

? 關(guān)于 有機(jī)光電材料

樂研試劑擁有5000+有機(jī)光電材料，包括OLED材料、OFET材料、液晶材料、鈣鈦礦材料和光電中間體等十余個系列，廣泛應(yīng)用于顯示面板，能源，催化、傳感和生命科學(xué)等領(lǐng)域，能為該領(lǐng)域的科研工作者提供一站式服務(wù)。

? 關(guān)于 催化劑配體

樂研擁有3000+催化劑配體，包含偶聯(lián)反應(yīng)催化劑、不對稱氫化反應(yīng)催化劑、光催化劑、手性噁唑啉配體、手性膦配體等十余個系列，可滿足毫克及公斤級的定制化需求，助力藥企和科研機(jī)構(gòu)攻克一道道難關(guān)。

? 關(guān)于 樂研

樂研品牌隸屬于上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司，是上市企業(yè)皓元醫(yī)藥（股-票代碼：688131）子公司。專注服務(wù)于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，經(jīng)過多年快速發(fā)展，已成為集研發(fā)、定制合成和銷售于一體的高-端試劑品牌。樂研擁有享譽(yù)業(yè)內(nèi)的自主研發(fā)技術(shù)能力，秉承“研發(fā)實力打造高品質(zhì)"的理念進(jìn)行產(chǎn)品的開發(fā)，始終致力于為國內(nèi)外化學(xué)和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域用戶提供最-優(yōu)-質(zhì)的產(chǎn)品和最-專業(yè)的服務(wù)，樂研開發(fā)和打造的產(chǎn)品系列主要包括： 90000+ 分子砌塊、合成試劑、醫(yī)藥中間體和相關(guān)的儀器耗材。能滿足用戶從mg級到kg級、從標(biāo)準(zhǔn)化到定制化的實驗室綜合需求。

樂研的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。