摘要：在《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中，格拉德斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員已經(jīng)確定了γ-δT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的條件。
γ-δT細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種特殊類型的細(xì)胞，在識(shí)別和殺死癌細(xì)胞方面非常有效。腫瘤中這些T細(xì)胞水平較高的癌癥患者往往比那些水平較低的患者情況要好。但科學(xué)家們一直在努力弄清楚γ-δT細(xì)胞是如何識(shí)別癌細(xì)胞的，以及新的癌癥療法如何能夠利用這些強(qiáng)大的免疫細(xì)胞。
現(xiàn)在，Gladstone研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員已經(jīng)確定了γ-δT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的條件。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》雜志上。
圖1 研究人員已經(jīng)確定了γ-δT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的條件Gladstone-UCSF基因組免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)、這項(xiàng)新研究的通訊作者Alex Marson博士說(shuō)：“我們利用CRISPR基因組編輯的力量來(lái)獲得基本的見(jiàn)解，從根本上了解了是什么能夠讓癌細(xì)胞被γ-δT細(xì)胞識(shí)別，這樣它們就可以被消滅，我們的工作為思考這一途徑最終如何成為未來(lái)免疫療法的目標(biāo)打開(kāi)了大門。"
芝加哥大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)教授Erin J. Adams博士與Marson合作進(jìn)行了這項(xiàng)研究，他補(bǔ)充說(shuō):“這項(xiàng)研究讓我們對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)作的因素有了關(guān)鍵的了解，這些因素可以觸發(fā)γ-δT細(xì)胞的識(shí)別和破壞，γ-δT細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中更有效的殺手之一。"
未被充分研究的細(xì)胞類型
T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，負(fù)責(zé)識(shí)別體內(nèi)的問(wèn)題——從入侵的病毒或細(xì)菌到基因突變的癌細(xì)胞。有數(shù)十億的T細(xì)胞在你的身體里巡邏，它們的表面有一種叫做T細(xì)胞受體的蛋白質(zhì)，它能識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞上的分子。目前正在研究的許多實(shí)驗(yàn)性癌癥治療方法都試圖重新設(shè)計(jì)T細(xì)胞受體，以便T細(xì)胞能夠更好地靶向腫瘤。
先前的研究表明，T細(xì)胞的一個(gè)子集，被稱為γ-δT細(xì)胞，特別擅長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)身體不同部位的癌細(xì)胞。但是，在分子水平上，γ-δT細(xì)胞識(shí)別和清除癌細(xì)胞所需的條件尚不清楚，這使得科學(xué)家很難設(shè)想促進(jìn)這一過(guò)程的方法。
“我們知道γ-δT細(xì)胞以一種與傳統(tǒng)T細(xì)胞非常不同的方式識(shí)別它們的靶細(xì)胞，但該領(lǐng)域的研究人員在弄清γ-δT細(xì)胞是如何識(shí)別癌細(xì)胞方面遇到了一些麻煩，"格萊斯頓大學(xué)博士后學(xué)者、該研究的第一作者M(jìn)urad Mamedov博士說(shuō)。
在最新研究中，研究人員使用CRISPR技術(shù)破壞了淋巴瘤細(xì)胞中的數(shù)千個(gè)基因，并系統(tǒng)地測(cè)試了哪些基因破壞會(huì)影響γ-δT細(xì)胞是否殺死癌細(xì)胞。他們證實(shí)，γ-δT細(xì)胞識(shí)別了一種叫做嗜乳脂蛋白 (Butyrophilins) 的分子復(fù)合物，而這種復(fù)合物之前被證明是γ-δT細(xì)胞的靶標(biāo)。但是這些分子存在于許多人體細(xì)胞的表面——無(wú)論是健康的還是患病的。
“在這種情況下，事實(shí)證明僅僅知道γ-δT細(xì)胞識(shí)別什么是不夠的，我們需要知道嗜乳脂蛋白是如何被調(diào)節(jié)的，以及是什么使它們?cè)谀承┌┘?xì)胞中有所不同。"
為此，研究小組證實(shí)了另一個(gè)先前發(fā)現(xiàn)的事實(shí)，即過(guò)度活躍的膽固醇生成——許多快速分裂的癌細(xì)胞的共同特征——導(dǎo)致嗜乳脂蛋白復(fù)合物的激活，使其接近γ-δT細(xì)胞。
圖2 甲羥戊酸途徑效應(yīng)、共培養(yǎng)篩選一致性和基因集富集分析（GSEA）應(yīng)激信號(hào)
當(dāng)他們更仔細(xì)地觀察CRISPR篩選的結(jié)果時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致癌細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)激和能量消耗的基因缺失使這些細(xì)胞更有可能被γ-δT細(xì)胞殺死，并且還增加了癌細(xì)胞表面的嗜乳脂蛋白分子的數(shù)量。
利用這一見(jiàn)解，他們表明，當(dāng)癌癥患者的腫瘤細(xì)胞用一種模仿細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物治療時(shí)，這些腫瘤細(xì)胞更容易被γ-δT細(xì)胞識(shí)別，因?yàn)樗鼈冊(cè)黾恿耸热橹鞍祝虼吮桓行У貧⑺馈?/div>
“在健康細(xì)胞中，嗜乳脂蛋白對(duì)γ-δT細(xì)胞是不可見(jiàn)的，因此T細(xì)胞不會(huì)開(kāi)始?xì)⑺浪鼈?，但?dāng)癌癥中的應(yīng)激途徑增加，嗜乳脂蛋白被激活時(shí)，這些分子變得更加豐富，并成為γ-δT細(xì)胞的目標(biāo)。"
雖然新的結(jié)果主要揭示了γ-δT細(xì)胞如何工作以及它們?nèi)绾芜M(jìn)化的基本生物學(xué)原理，但它們也表明，控制患者癌細(xì)胞表面的嗜乳脂蛋白豐度的療法可以使γ-δT細(xì)胞更有效地對(duì)抗癌癥。
“要設(shè)計(jì)出能夠促進(jìn)γ-δT細(xì)胞清除癌癥的藥物，還有很多工作要做，但是這個(gè)團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)讓我們更接近了一步，讓我們對(duì)γ-δT細(xì)胞如何識(shí)別癌癥目標(biāo)有了基本的了解。"
“這種驚人的合作，將基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究人員聯(lián)系起來(lái)，將使科學(xué)家和醫(yī)生不僅能夠更好地選擇使用g9d2T細(xì)胞受體進(jìn)行免疫治療的患者，而且還可以設(shè)計(jì)新的化合物來(lái)增強(qiáng)這些受體的活性，" Jürgen Kuball博士說(shuō)，他是該研究的作者之一，也是血液學(xué)教授和烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心血液學(xué)系主任。
這項(xiàng)工作得到了癌癥研究所、人類免疫組計(jì)劃、英國(guó)國(guó)家癌癥研究所的支持。邁克爾森醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(R01HG008140、T32GM007281、5R25HL121037、R01AI155984)、美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)(2038436)、安斯泰來(lái)代謝紊亂研究基金會(huì)、Chugai創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)基金會(huì)、Mochida醫(yī)學(xué)和藥物研究紀(jì)念基金會(huì)、Gladstone的PUMAS項(xiàng)目、oncodes - pact、荷蘭癌癥協(xié)會(huì)(KWF 11393、12586、13043)、癌癥聯(lián)盟、創(chuàng)新基因組學(xué)研究所、西蒙斯基金會(huì)和帕克癌癥免疫治療研究所。
[1] CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection.
