摘要：神經(jīng)科學(xué)家在狨猴身上建立了第一個(gè)遺傳性阿爾茨海默氏癥的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，以加快藥物發(fā)現(xiàn)的步伐，并為未來(lái)的轉(zhuǎn)化研究重建基礎(chǔ)。
研究人員目前正致力于描述和驗(yàn)證狨猴衰老和阿爾茨海默病的遺傳、分子、功能和認(rèn)知特征，這些特征與人類早發(fā)性疾病相關(guān)的基因突變相同?？茖W(xué)家們希望加快藥物發(fā)現(xiàn)管道的步伐，重建未來(lái)轉(zhuǎn)化研究的基礎(chǔ)，同時(shí)克服現(xiàn)有臨床前模型固有的局限性。
皮特大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授、通訊作者Afonso Silva博士說(shuō):“我們雄心勃勃地想找到治療阿爾茨海默病的方法。我們正在建立一個(gè)對(duì)阿爾茨海默病絨猴模型進(jìn)行嚴(yán)格、微創(chuàng)的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試的過(guò)程，并公開(kāi)分享數(shù)據(jù)。"
圖1 狨猴模型彌補(bǔ)了目前人類研究與AD細(xì)胞和嚙齒動(dòng)物模型之間的翻譯差距
與一群近親繁殖的嚙齒動(dòng)物相比，狨猴家族更適合模仿基因多樣化的人類種群。由于狨猴的壽命比其他非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物短，研究人員可以在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)全面研究它們的衰老過(guò)程。
如果讓狨猴自然衰老，它們會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生有毒的淀粉樣蛋白和tau蛋白，這表明大腦中存在類似阿爾茨海默病的病理。為了創(chuàng)造具有遺傳性阿爾茨海默病易感性的狨猴，研究人員使用Crispr/Cas9基因工程系統(tǒng)在PSEN1基因中引入了一系列突變。這些相同的突變導(dǎo)致人類早發(fā)性阿爾茨海默病。
由PSEN1編碼的早老素-1（Presenilin-1）在淀粉樣蛋白纏結(jié)的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用，而且，就像人類患者一樣，PSEN1基因突變的狨猴在青春期開(kāi)始出現(xiàn)類似阿爾茨海默氏癥的病理。
在建立模型的過(guò)程中，研究小組將從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到臨床的方法應(yīng)用于狨猴身上，就好像它們是人類病人一樣。為了表征和驗(yàn)證新模型，研究人員采用了一系列非侵入性測(cè)試，包括行為研究，血液生物標(biāo)志物的縱向分析，以及定期的PET掃描來(lái)評(píng)估大腦功能和腦組織的病理變化。這些測(cè)試旨在繪制和比較健康對(duì)照組和遺傳上易患早發(fā)性阿爾茨海默氏癥的動(dòng)物之間的衰老軌跡，并將淀粉樣蛋白和tau蛋白水平的漸進(jìn)變化與認(rèn)知能力的變化聯(lián)系起來(lái)。
研究人員還計(jì)劃研究伴隨疾病進(jìn)展的其他因素，包括腦血屏障滲透性、血管硬度和新陳代謝，以及通過(guò)定期取樣皮膚細(xì)胞來(lái)分析基因表達(dá)譜隨時(shí)間的變化。
“我們需要新的模型來(lái)理解正常和病理性衰老背后的潛在生物學(xué)過(guò)程，"該研究的主要作者、神經(jīng)生物學(xué)副教授、皮特衰老研究所臨床前研究副主任斯Stacey Rizzo博士說(shuō)?！耙砸环N控制良好的方式跟蹤動(dòng)物從出生開(kāi)始，將使我們能夠假設(shè)分子和遺傳變化如何轉(zhuǎn)化為大腦中的病理生理后果，并設(shè)計(jì)出阻止它們走向不歸路的方法。"
