Nature新研究揭示小膠質(zhì)細(xì)胞在人類大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用

摘要：一個(gè)國際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞在早期人類大腦發(fā)育中的重要作用。

一個(gè)國際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞在早期人類大腦發(fā)育中的重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，是大腦的專用防御團(tuán)隊(duì)。通過將小膠質(zhì)細(xì)胞整合到實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的腦類器官中，科學(xué)家們能夠模擬人腦發(fā)育中的復(fù)雜環(huán)境，從而了解小膠質(zhì)細(xì)胞如何影響腦細(xì)胞的生長和發(fā)育。這項(xiàng)研究代表了人類大腦類器官發(fā)展的一個(gè)重大飛躍，并有可能對我們對大腦發(fā)育和疾病的理解產(chǎn)生重大影響。這項(xiàng)名為“ips細(xì)胞衍生的小膠質(zhì)細(xì)胞通過膽固醇轉(zhuǎn)移促進(jìn)腦類器官成熟"的研究發(fā)表在2023年11月1日的《自然》雜志上。

為了研究小膠質(zhì)細(xì)胞在早期人類大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用，由Florent Ginhoux教授領(lǐng)導(dǎo)的A*STAR新加坡免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)(SIgN)的科學(xué)家利用尖(空格)端技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造了稱為類器官的類大腦結(jié)構(gòu)，也被稱為“迷你大腦"。這些大腦類器官與人類大腦的發(fā)育非常相似。然而，先前的模型缺乏小膠質(zhì)細(xì)胞，這是早期大腦發(fā)育的關(guān)鍵組成部分。

為了彌補(bǔ)這一差距，A*STAR的研究人員設(shè)計(jì)了一種獨(dú)(空格)特的方案，引入由用于制造腦類器官的相同人類干細(xì)胞產(chǎn)生的小膠質(zhì)樣細(xì)胞。這些引入的細(xì)胞不僅表現(xiàn)得像真正的小膠質(zhì)細(xì)胞，而且還影響了類器官內(nèi)其他腦細(xì)胞的發(fā)育。

A*STAR分子與細(xì)胞生物學(xué)研究所(IMCB)的Radoslaw Sobota博士和他在SingMass國家質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用了尖(空格)端的定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法來揭示蛋白質(zhì)的變化。他們的分析為類器官的蛋白質(zhì)組成提供了重要的見解，進(jìn)一步證實(shí)了研究結(jié)果。

這項(xiàng)研究的與眾不同之處在于發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)(空格)特的途徑，通過這種途徑，小膠質(zhì)細(xì)胞與其他腦細(xì)胞相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)大腦膽固醇水平方面起著至關(guān)重要的作用。小膠質(zhì)樣細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)含有含有膽固醇的脂滴，這些脂滴被釋放出來，并被類器官中其他發(fā)育中的腦細(xì)胞吸收。這種膽固醇交換被證明可以顯著促進(jìn)這些腦細(xì)胞的生長和發(fā)育，尤其是它們的祖細(xì)胞。

膽固醇約占人體總膽固醇含量的25%，在大腦中大量存在，對神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。膽固醇代謝異常與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病和帕金森病。

為了研究脂質(zhì)在大腦發(fā)育和疾病中的作用，新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系的研究人員在Markus Wenk教授的帶領(lǐng)下，承擔(dān)了數(shù)據(jù)采集的關(guān)鍵任務(wù)，特別是在脂質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域，以獲得有關(guān)含有小膠質(zhì)細(xì)胞的腦類器官內(nèi)脂質(zhì)組成和動(dòng)力學(xué)的寶貴見解。

利用這些信息，新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物和免疫學(xué)系的另一個(gè)由副教授Veronique Angeli領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膽固醇會(huì)影響人類大腦模型中年輕腦細(xì)胞的生長和發(fā)育。小膠質(zhì)細(xì)胞使用一種特定的蛋白質(zhì)來釋放膽固醇，當(dāng)這個(gè)過程被阻斷時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致類器官細(xì)胞生長得更多，從而導(dǎo)致更大的大腦模型?！拔覀円恢倍贾佬∧z質(zhì)細(xì)胞是大腦發(fā)育的關(guān)鍵，但是人們對它們的確切作用知之甚少。我們微生物學(xué)和免疫學(xué)團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)特別有影響力，因?yàn)槲覀兘K于了解了膽固醇是如何運(yùn)輸?shù)摹Ｎ覀兊南乱粋€(gè)重點(diǎn)將是找出如何調(diào)節(jié)膽固醇釋放以優(yōu)化大腦發(fā)育，減緩或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)作，"Veronique副教授補(bǔ)充道，他也是新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目的主任。

此外，薩里大學(xué)(University of Surrey)的奧利維爾·塞克斯(Olivier Cexus)博士曾在A*STAR工作，他利用蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析逐漸破譯了腦類器官內(nèi)復(fù)雜的分子相互作用。這為大腦發(fā)育和疾病潛在影響中的代謝交叉對話提供了有價(jià)值的見解。

總之，這些集體努力有助于加深我們對小膠質(zhì)細(xì)胞和腦類器官分子成分的作用及其對人類健康的影響的理解。

“了解小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦發(fā)育和功能中的復(fù)雜作用是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。我們的發(fā)現(xiàn)不僅促進(jìn)了我們對人類大腦發(fā)育的理解，而且有可能影響我們對大腦疾病的認(rèn)識(shí)。這為未來研究神經(jīng)發(fā)育狀況和潛在療法開辟了新的可能性。"

該研究的合著者，KK婦女和兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)系高級顧問，國家醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)高級臨床科學(xué)家Jerry Chan教授補(bǔ)充說:“目前缺乏研究小膠質(zhì)細(xì)胞如何與發(fā)育中的大腦相互作用的工具。這阻礙了對小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)疾病的理解，這些疾病在自閉癥、精神分裂癥和阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的早期發(fā)展中起著重要作用。

“這些與相同供體多能干細(xì)胞的新型小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的腦類器官的發(fā)展為我們提供了一個(gè)研究早期大腦發(fā)育過程中小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間復(fù)雜相互作用的機(jī)會(huì)。因此，這可能使我們能夠研究小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病中的作用，并及時(shí)提出開發(fā)新療法的方法。"

參考資料

[1] iPS-cell-derived microglia promote brain organoid maturation via cholesterol transfer