Nature發(fā)現(xiàn)破解神經(jīng)退行性疾病的密碼

摘要：蘇黎世大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)了一種創(chuàng)新的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)模型，揭示了神經(jīng)變性背后的復(fù)雜機(jī)制。

蘇黎世大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)了一種創(chuàng)新的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)模型，揭示了神經(jīng)變性背后的復(fù)雜機(jī)制。他們的研究確定了一種錯誤的蛋白質(zhì)，作為治療肌萎(空格)縮側(cè)索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)的有希望的治療靶點(diǎn)。

神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致我們大腦中的一些神經(jīng)元死亡，根據(jù)受影響的大腦區(qū)域?qū)е虏煌陌Y狀。在肌萎(空格)縮性側(cè)索硬化癥(ALS)中，運(yùn)動皮層和脊髓中的神經(jīng)元退化，導(dǎo)致癱瘓。另一方面，在額顳葉癡呆(FTD)中，位于大腦中與認(rèn)知、語言和人格有關(guān)的部分的神經(jīng)元受到影響。

ALS和FTD都是不斷發(fā)展的疾病，仍然缺乏有效的治療方法。隨著人口老齡化，與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，如ALS和FTD的患病率預(yù)計將增加。

盡管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種名為TDP-43的蛋白質(zhì)的異常積累，這是絕大多數(shù)ALS和約一半的FTD患者的共同因素，但驅(qū)動神經(jīng)退行性變的潛在細(xì)胞機(jī)制在很大程度上仍然未知。

靈活，耐用，可重復(fù)性:ALS和FTD研究的理想細(xì)胞培養(yǎng)模型

在他們的研究中，蘇黎世大學(xué)定量生物醫(yī)學(xué)院的第一作者M(jìn)arian Hruska-Plochan和通訊作者M(jìn)agdalini Polymenidou開發(fā)了一種新的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)模型，該模型復(fù)制了神經(jīng)元中TDP-43的異常行為。利用這個模型，他們發(fā)現(xiàn)NPTX2蛋白的毒性增加，表明它是ALS和FTD的潛在治療靶點(diǎn)。

為了模擬神經(jīng)退化，Marian Hruska-Plochan開發(fā)了一種新的細(xì)胞培養(yǎng)模型，稱為“iNets"，來源于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。這些細(xì)胞起源于皮膚細(xì)胞，并在實驗室中被重新編程到非常早期的未分化階段，作為發(fā)展許多不同的，期望的細(xì)胞類型的來源。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是由相互連接的神經(jīng)元和它們的支持細(xì)胞組成的網(wǎng)絡(luò)，這些細(xì)胞在培養(yǎng)皿中生長成多層。

這種培養(yǎng)持續(xù)的時間特別長——長達(dá)一年——而且很容易繁殖。“老化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的健壯性使我們能夠進(jìn)行原本不可能進(jìn)行的實驗，"Hruska-Plochan說。“該模型的靈活性使其適用于各種實驗方法。"作為一個恰當(dāng)?shù)睦?，iNets細(xì)胞培養(yǎng)為研究TDP-43功能障礙到神經(jīng)退行性變的進(jìn)展提供了理想的模型。

蛋白質(zhì)功能障礙如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性變

利用inet模型，研究人員發(fā)現(xiàn)了NPTX2的毒性積累，這是一種通常由神經(jīng)元通過突觸分泌的蛋白質(zhì)，是TDP-43行為不當(dāng)和神經(jīng)元死亡之間缺失的一環(huán)。為了驗證他們的假設(shè)，他們檢查了已故ALS和FTD患者的腦組織，確實發(fā)現(xiàn)，同樣在患者中，NPTX2積聚在含有異常TDP-43的細(xì)胞中。這意味著iNets培養(yǎng)模型準(zhǔn)確地預(yù)測了ALS和FTD患者的病理。

在inet模型的其他實驗中，研究人員測試了NPTX2是否可以成為治療ALS和FTD的藥物設(shè)計的靶點(diǎn)。該團(tuán)隊設(shè)計了一個設(shè)置，當(dāng)神經(jīng)元遭受TDP-43行為不當(dāng)時，他們降低了NPTX2的水平。他們發(fā)現(xiàn)，保持低水平的NPTX2可以抵消iNets神經(jīng)元的神經(jīng)變性。因此，減少NPTX2蛋白含量的藥物有可能成為阻止ALS和FTD患者神經(jīng)退行性變的治療策略。

Magdalini Polymenidou看到了這一發(fā)現(xiàn)的巨大希望:“在將其應(yīng)用于患者之前，我們還有很長的路要走，但NPTX2的發(fā)現(xiàn)給了我們一個明確的目標(biāo)，即開發(fā)一種針對疾病核心的治療方法，"她說。她補(bǔ)充說:“結(jié)合其他研究小組最近確定的另外兩個靶點(diǎn)，可以想象，抗nptx2藥物可能在未來成為ALS和FTD聯(lián)合治療的關(guān)鍵組成部分。"

參考資料

[1] A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD