摘要：T細(xì)胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細(xì)胞對抗病原體和摧毀癌細(xì)胞。
根據(jù)發(fā)表在《Immunity》雜志上的一項新研究，T細(xì)胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細(xì)胞對抗病原體和摧毀癌細(xì)胞。這種受體被稱為視黃酸受體α (RARα)，已知控制細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)程序，但它現(xiàn)在似乎也在細(xì)胞核外運(yùn)作，協(xié)調(diào)細(xì)胞表面觸發(fā)的導(dǎo)致T細(xì)胞活化的早期事件。
圖1 視黃酸受體α (RARα)幫助T細(xì)胞對抗病原體和摧毀癌細(xì)胞
科學(xué)家們通常不會期望看到像RARα這樣的核受體在細(xì)胞核外發(fā)揮這種作用。然而，新的發(fā)現(xiàn)表明，如果細(xì)胞質(zhì)中沒有一種形式的RARα， T細(xì)胞就無法開始對抗疾病。
“細(xì)胞質(zhì)視黃酸受體是T細(xì)胞連接細(xì)胞表面感應(yīng)與下游信號級聯(lián)和基因表達(dá)程序的中心，將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活躍的戰(zhàn)斗機(jī)，"Hilde Cheroutre教授說。
這項研究也是日本理研綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)中心的科學(xué)家、加州大學(xué)圣地亞哥分校和索爾克研究所的當(dāng)?shù)貓F(tuán)隊成功合作的結(jié)果。
幫助T細(xì)胞應(yīng)對危險
為了理解這一發(fā)現(xiàn)，它有助于描繪T細(xì)胞的地理位置。細(xì)胞核(與其捆綁的DNA)位于細(xì)胞的中間。被稱為細(xì)胞器的其他分子和細(xì)胞結(jié)構(gòu)漂浮在細(xì)胞核外的細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)被細(xì)胞邊緣的膜(細(xì)胞膜)包圍。
被稱為T細(xì)胞受體(TCRs)的特殊分子位于細(xì)胞膜上，在那里它們接收來自其他細(xì)胞的信息。你可以把TCRs想象成火災(zāi)觀測者，從荒野中遙遠(yuǎn)的小木屋中掃描煙霧的瞭望者。就像火災(zāi)偵察員需要提醒官員注意遠(yuǎn)處的煙霧一樣，如果TCRs檢測到潛在的威脅，比如病毒或癌細(xì)胞，它們需要迅速向總部——細(xì)胞核發(fā)出信號。
將信號發(fā)送到細(xì)胞核對于激活基因表達(dá)將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為戰(zhàn)斗細(xì)胞至關(guān)重要。但TCRs不能只是接電話，那么它們是如何提醒遠(yuǎn)處的細(xì)胞核有麻煩的呢?
信號傳遞的過程令人著迷。一旦TCR被觸發(fā)，被稱為激酶的分子(將磷酸鹽添加到蛋白質(zhì)上的酶)與接頭一起工作，接頭告訴附近的蛋白質(zhì)“點擊"在一起，并組裝一個特殊的分子“激活復(fù)合物"。這種復(fù)合物被稱為TCR信號體，它在細(xì)胞膜內(nèi)聚集。Cheroutre說:“TCR信號體對于調(diào)解細(xì)胞內(nèi)外之間的通信非常重要。"
雖然TCR信號體已經(jīng)被許多人研究了許多年，但在此之前還沒有人在這個激活復(fù)合體中檢測到RARα。
“這個新發(fā)現(xiàn)將改變我們對TCR信號的看法，"Kronenberg說。
揭示RARα的作用
RARα的秘密得以曝光，要歸功于CRISPR技術(shù)的發(fā)展、成像和質(zhì)譜技術(shù)的進(jìn)步，以及LJI團(tuán)隊和合作者多年來的辛勤工作。
RARα屬于視黃酸受體大家族，通常位于細(xì)胞核靶基因的控制區(qū)域。這些視黃酸受體招募抑制因子和激活因子分子，讓它們“關(guān)閉"或“打開"這些靶基因的表達(dá)。視黃酸受體在細(xì)胞核中的這一重要作用為其贏得了“核受體"的稱號。
幾年前，Cheroutre和她的同事發(fā)表了一項研究，表明我們從維生素A中獲得的視黃酸(RA)觸發(fā)核RARα和基因表達(dá)，這對抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化很重要，從而降低免疫反應(yīng)。
在這項新的研究中，Cheroutre想要研究維甲酸是如何控制這種抑制性T細(xì)胞的命運(yùn)的，所以她的實驗室開始更密切地研究維甲酸受體，比如RARα。
研究人員很感興趣地發(fā)現(xiàn)RARα實際上有兩種變體，稱為同種異構(gòu)體?！斑@些同工異構(gòu)體由相同的基因編碼，但它們在一端有一點不同。然而，其結(jié)果更為顯著，將一種形式鎖定在細(xì)胞質(zhì)中，而另一種形式則被限制在細(xì)胞核中。"
這兩種亞型在T細(xì)胞中扮演不同的角色嗎?仔細(xì)觀察后，研究人員意識到這種RARα異構(gòu)體對維甲酸沒有反應(yīng)，甚至沒有合適的設(shè)備來充當(dāng)核受體。
“它沒有對核受體很重要的工具，即與DNA相互作用的能力，以及從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核的能力，"Cheroutre說。
利用CRISPR基因編輯技術(shù)調(diào)節(jié)這兩種異構(gòu)體的表達(dá)，研究人員發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)異構(gòu)體會對細(xì)胞質(zhì)中的TCR信號傳導(dǎo)造成重大問題，并損害與細(xì)胞核控制中心的通信。
RARα在正確的時間出現(xiàn)在正確的位置
一旦他們知道在哪里尋找RARα同種異構(gòu)體，研究人員就試圖找出RARα與其他蛋白質(zhì)的相互作用。這項工作揭示了與激酶ZAP70的相互作用，ZAP70是TCR信號體的主要成分。
另一個重要的早期線索是，RARα在細(xì)胞核外發(fā)揮作用，來自Myers實驗室領(lǐng)導(dǎo)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究。研究人員使用質(zhì)譜技術(shù)檢測磷酸化過程，這是一個稱為磷酸化基團(tuán)的分子通過上游激酶附著在蛋白質(zhì)上的過程。
對T細(xì)胞來說，當(dāng)威脅臨近時，磷酸化會刺激關(guān)鍵蛋白發(fā)揮作用。“在T細(xì)胞刺激的第一個小時左右，會發(fā)生成百上千個動態(tài)磷酸化事件，"Myers說。
當(dāng)Myers和他的同事檢查他們的數(shù)據(jù)時，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)了與RARα相關(guān)的磷酸化事件。事實上，RARα的磷酸化在T細(xì)胞激活3分鐘后就開始了。Myers說:“因為這個事件發(fā)生得很早，我們的發(fā)現(xiàn)表明RARα的磷酸化在T細(xì)胞受體附近，在TCR受到刺激后，它的活性就會爆發(fā)。"
這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明RARα的細(xì)胞質(zhì)同工型是由TCR激活的，而不是像核RARα那樣由RA激活。因此，這種新形式的RARα代表了細(xì)胞表面TCR/ZAP70激活復(fù)合物的重要組成部分。
然后，Cheroutre和她的同事們闡明了細(xì)胞質(zhì)中另一個有趣的現(xiàn)象?？茖W(xué)家們知道，存在于血液中并被T細(xì)胞吸收的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，會通過一種叫做細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白2 (CRABP2)的分子進(jìn)一步運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核。細(xì)胞質(zhì)中的CRABP2與RA結(jié)合并攜帶RA進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核中激活核RARα。
研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有CRABP2, RA留在T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而不是激活細(xì)胞質(zhì)中的RARα，它干擾細(xì)胞質(zhì)中TCRs激活的RARα并阻斷T細(xì)胞的激活。結(jié)果，T細(xì)胞不能再有效地抵抗感染或殺死癌細(xì)胞。這種現(xiàn)象好的一面是，RA對細(xì)胞質(zhì)RARα的干擾減少了T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。研究人員認(rèn)為，這一過程可能成為對抗自身免疫性疾病和其他炎癥性疾病的重要靶點。
了解TCR信號的后續(xù)步驟
這項新研究強(qiáng)調(diào)，不僅要了解受體的位置，還要了解它的特殊才能和相互作用的伙伴。
“視黃酸受體確實是‘復(fù)雜的形成者’，這完(空)全取決于它們招募或拒絕誰。它們具有獨(空)特的結(jié)合分子和釋放其他分子的能力，"Cheroutre說。視黃酸受體是復(fù)合物的‘建筑師’。"
目前的研究主要集中在T細(xì)胞上，但它可能對理解許多其他細(xì)胞類型的信號傳導(dǎo)有啟示。例如，Cheroutre實驗室已經(jīng)進(jìn)一步證明了這種RARα亞型在癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的過度表達(dá)。核外RARα在那里做什么?它幫助傳遞什么信號?
Cheroutre說:“了解這種受體的作用對研究保護(hù)性免疫、抗癌治療、自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要意義。"
Myers實驗室將率(空)先開展這項研究的下一步工作。Myers希望弄清楚RARα在TCR/ZAP70信號復(fù)合體中的確切作用?！八鼤{(diào)節(jié)信號的強(qiáng)度或持續(xù)時間嗎?"信號的變化是如何傳播到基因表達(dá)和T細(xì)胞活性的?他問道。他的實驗室計劃使用“系統(tǒng)生物化學(xué)"方法進(jìn)一步研究細(xì)胞質(zhì)和核RARα在T細(xì)胞活化和分化中的作用。
Myers說:“最終的目標(biāo)是看看我們是否能找到一種新的途徑，或一組新的途徑，可以用來控制自身免疫性疾病和炎癥，或增強(qiáng)保護(hù)性免疫，以根(空)除腫瘤或?qū)垢腥尽?
[1] A regulatory circuit controlled by extranuclear and nuclear retinoic acid receptor α determines T cell activation and function
