摘要：“不可否認的突破性"研究表明，老年小鼠的卵子質(zhì)量下降可以通過膳食補充劑來逆轉(zhuǎn)。
年齡增長是女性因卵巢儲備減少和卵母細胞質(zhì)量下降而出現(xiàn)生育能力下降的主要風險因素。然而，作為重要影響因素之一，生殖衰老過程中的代謝調(diào)節(jié)作用尚不明確。本研究采用非靶向代謝組學方法，確定了精胺為卵巢中保護卵母細胞免受衰老影響的關鍵代謝物。我們發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠卵巢中的精胺水平降低，而補充精胺可促進卵泡發(fā)育、卵母細胞成熟、早期胚胎發(fā)育，并改善老齡小鼠的女性生育能力。通過微轉(zhuǎn)錄組學分析，我們進一步發(fā)現(xiàn)精胺通過增強老齡小鼠的線粒體自噬活性和線粒體功能，改善卵母細胞質(zhì)量。這一作用機制在處于氧化應激狀態(tài)下的豬卵母細胞中得到驗證?？傊?，本研究結果表明，補充精胺可提高卵母細胞質(zhì)量和生殖結局，對于高齡女性和其他試圖懷孕的人可能具有治療作用。今后需證實這一方法是否能夠安全有效地應用于人類。通過給老年小鼠注射一種在大多數(shù)活細胞中都存在的化合物，老年小鼠生育力下降的情況得以逆轉(zhuǎn)。這個過程也會使它們產(chǎn)下更多的幼崽。發(fā)表在《自然衰老》(Nature Aging)雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)治療人類生育問題的方法提供了線索。
隨著年齡的增長，自然受孕或借助體外受精(IVF)等輔助技術受孕的幾率越來越小。這可以追溯到卵巢中被稱為卵母細胞的生殖細胞，在一生中，卵母細胞的數(shù)量會惡化和減少。
圖1 多胺代謝產(chǎn)物亞精胺在女性生殖衰老過程中通過增強線粒體自噬使卵母細胞質(zhì)量恢復活力
一種叫做亞精胺的分子——最初是從精子中分離出來的，但現(xiàn)在已知它在許多類型的細胞中都有作用——已經(jīng)被證明可以延長酵母、果蠅、線蟲和人類免疫細胞的壽命。在實驗動物中，增加亞精胺的飲食攝入量也與減少與年齡有關的問題有關，包括小鼠的心血管疾病和果蠅的認知能力下降。但它對衰老的卵母細胞的影響尚不清楚。
澳大利亞墨爾本大學(University of Melbourne)的生育專家Alex Polyakov說，最新的研究揭示了這種分子在解決生殖醫(yī)學主要障礙方面的潛力。這項研究無疑是開創(chuàng)性的。
年輕人和老年人
在這項研究中，中國南京農(nóng)業(yè)大學的生殖生物學家Bo Xiong和他的同事們比較了年輕和中年小鼠的卵巢組織樣本，發(fā)現(xiàn)老年小鼠卵巢中的亞精胺含量要少得多。老年小鼠的卵母細胞質(zhì)量也較差，卵泡(卵巢中保存卵母細胞并在排卵時釋放它們的結構)退化程度更高。
為了探究這些觀察結果是否有關聯(lián)，研究人員給一些老年小鼠注射了亞精胺，并將它們的卵母細胞與對照小鼠的卵母細胞進行了比較。與未注射亞精胺的小鼠相比，注射亞精胺的小鼠卵母細胞發(fā)育得更快，缺陷也更少。
服用補充劑的小鼠也有更多的卵泡，這是一種通常用于評估人類卵母細胞數(shù)量和質(zhì)量的指標。這表明亞精胺減緩了卵泡隨年齡的退化。即使研究人員將亞精胺注入飲用水而不是注射，它仍然可以逆轉(zhuǎn)卵母細胞老化的跡象。
亞精胺的增加也提高了囊胚形成的成功率，囊胚是分裂細胞發(fā)育成胚胎的受精卵。接受了這種化合物并自然受孕的老齡小鼠每窩的產(chǎn)仔數(shù)大約是對照組小鼠的兩倍。
圖2 補充亞精胺對衰老小鼠卵巢亞精胺水平、卵泡發(fā)育和雌性生育能力的影響
細胞清理
Xiong和他的團隊隨后研究了亞精胺作用背后的機制。注意到未經(jīng)治療的小鼠的卵母細胞不能像年輕的卵母細胞那樣有效地清除受損的線粒體——細胞中產(chǎn)生能量的成分，他們對細胞的RNA進行了測序。他們發(fā)現(xiàn)，與細胞能量產(chǎn)生和清理細胞碎片過程相關的基因在接受亞精胺治療的年輕小鼠、老年小鼠和老年小鼠中有不同的表達模式。
在富含亞精胺的小鼠中，卵母細胞恢復了清除破損成分的能力。這種化合物似乎還能增強衰老小鼠健康線粒體的功能。在實驗室培養(yǎng)皿中受到壓力的老齡豬卵母細胞中也有類似的效果，這表明亞精胺的作用機制可能在不同物種之間是一致的。Xiong博士說:“雖然我們已經(jīng)知道亞精胺的抗衰老特性，但我們?nèi)匀粚ζ滹@著的效果感到驚訝。"
當研究人員用一種抑制線粒體清除過程的分子處理實驗室培養(yǎng)的卵母細胞時，他們發(fā)現(xiàn)，服用亞精胺的細胞比那些沒有服用任何物質(zhì)的細胞成熟得慢得多，這進一步表明，這種化合物與細胞清理過程一起起作用，從而產(chǎn)生抗衰老的效果。
生育治療
中國上海交通大學的生殖生物學家Xiaopeng Hu說，研究結果暗示亞精胺可能是一種很有希望的生育增強劑。但在臨床應用之前，研究人員需要調(diào)查它的安全性、副作用以及不同劑量對人體其他過程的影響，比如細胞和器官功能，他說。
澳大利亞阿德萊德大學的生殖生物學家Jeremy Thompson對此表示贊同“只有經(jīng)過精心設計和實施的臨床試驗，才會有真正的證據(jù)。"
團隊的下一步是在實驗室中測試亞精胺在人類卵母細胞上增強生育能力的潛力，研究安全有效的劑量。正確的劑量很重要，因為研究還表明，過量的亞精胺會導致小鼠卵母細胞質(zhì)量下降。Xiong說:“在亞精胺用于提高人類生育能力之前，我們需要精確的臨床試驗來解決這些問題。"
參考資料
[1] Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging
