摘要：研究人員，由癌癥生物學(xué)家Eric Lau博士領(lǐng)導(dǎo)，已經(jīng)確定了一種相對自然的方法來增加TILs的數(shù)量和抗腫瘤活性。
莫菲特癌癥中心的研究人員，由癌癥生物學(xué)家Eric Lau博士領(lǐng)導(dǎo)，已經(jīng)確定了一種相對自然的方法來增加TILs的數(shù)量和抗腫瘤活性。在一篇發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上的新文章中，Lau的團(tuán)隊(duì)展示了L-巖藻糖 ，一種紅色和棕色海藻富含的無毒膳食植物糖，如何增加TILs，促進(jìn)抗腫瘤免疫，提高免疫治療的療效。
圖1 巖藻糖基化HLA-DRB1蛋白調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗黑色素瘤免疫并增強(qiáng)免疫治療效果（圖源：[1]）
免疫療法改善了包括黑色素瘤在內(nèi)的許多癌癥患者的預(yù)后。但這些療法只對一小部分患者有效。許多研究都在尋求改善反應(yīng)，包括專注于增強(qiáng)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)的研究。TILs是腫瘤中的免疫細(xì)胞，可以識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞，但通常它們的數(shù)量不夠，或者它們無法產(chǎn)生足夠強(qiáng)烈的反應(yīng)來持久地抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散。
莫菲特癌癥中心由癌癥生物學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究人員Eric Lau博士們已經(jīng)確定了一種相對自然的方法來增加TILs的數(shù)量和抗腫瘤活性。 Lau的團(tuán)隊(duì)展示了L-巖藻糖(一種無毒的膳食植物糖，紅色和棕色海藻富含)如何增加TILs，促進(jìn)抗腫瘤免疫，提高免疫治療的療效。
L-巖藻糖分子雖然存在于食物中，但也可以通過分解和轉(zhuǎn)換其他分子在我們自己的細(xì)胞中產(chǎn)生。它對免疫和發(fā)育過程很重要，L-巖藻糖合成和使用異常與包括癌癥在內(nèi)的疾病有關(guān)。
“黑色素瘤細(xì)胞中L-巖藻糖的總體水平下降，細(xì)胞如何利用L-巖藻糖在進(jìn)展過程中發(fā)生變化。然而，我們發(fā)現(xiàn)，在我們的動(dòng)物模型中，通過膳食補(bǔ)充劑提高L-巖藻糖水平可以抑制腫瘤，顯著增加TILs并增強(qiáng)某些免疫療法的療效。在人類中，黑色素瘤中較高水平的L-巖藻糖與較低的侵襲性疾病和對治療的更好反應(yīng)有關(guān)，"該研究的主要作者和莫菲特腫瘤生物學(xué)部門的助理成員Lau說。
圖2 提升黑色素瘤的巖藻糖基化程度抑制了腫瘤生長并增加itIC豐度，尤其是CD4+和CD8+T細(xì)胞（圖源：[1]）
研究小組希望確定L-巖藻糖如何增加TILs并觸發(fā)其抗腫瘤活性的機(jī)制。在將近7年的時(shí)間里，他們進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，并首(空)次證明了L-巖藻糖可以調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞以及黑色素瘤細(xì)胞之間的相互作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)口服L-巖藻糖增加了腫瘤細(xì)胞中L-巖藻糖的水平，減少了腫瘤生長并增加了TILs的總水平。他們的研究發(fā)現(xiàn)，在構(gòu)成TILs的多種免疫細(xì)胞中，在L-巖藻糖治療中，CD4+T細(xì)胞在調(diào)節(jié)抑制黑色素瘤的TILs的增加中起著至關(guān)重要的作用。研究人員確定了促成L-巖藻糖介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞抗腫瘤活性的關(guān)鍵分子機(jī)制。
“當(dāng)人們想到糖時(shí)，人們通常會(huì)想到葡萄糖或蔗糖——我們細(xì)胞用來提供能量的常見蔗糖。與那些糖不同，L-巖藻糖不是被我們的細(xì)胞用來提供能量，而是修飾蛋白質(zhì)以微調(diào)它們的行為和活動(dòng)。我們發(fā)現(xiàn)，在HLA-DRB1蛋白上添加L-巖藻糖會(huì)導(dǎo)致其定位于黑色素瘤細(xì)胞表面，從而觸發(fā)CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫細(xì)胞活性，"Lau說。
除了修飾腫瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，Lau的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)L-巖藻糖改變了CD4+T和其他免疫細(xì)胞的生物學(xué)和行為，這表明這種糖可能用于調(diào)節(jié)免疫功能。這些發(fā)現(xiàn)對于使用L-巖藻糖增強(qiáng)目前用于治療癌癥患者的免疫療法具有重要意義?！耙虼?，我們將我們的工作向前推進(jìn)了一步，發(fā)現(xiàn)口服L-巖藻糖也增強(qiáng)了我們的一些黑色素瘤模型中免疫治療藥物的活性。"
圖3 HLA-DRB1的N48位點(diǎn)的N-連接巖藻糖基化調(diào)節(jié)其細(xì)胞表面定位，并且是抑制腫瘤和增加itIC豐度所必需的（圖源：[1]）
接下來，研究人員觀察了來自三個(gè)癌癥中心的三組獨(dú)立患者的腫瘤，以評估L-巖藻糖水平和L-巖藻糖修飾的HLA-DRB1是否可能反映患者對免疫治療劑抗pd1的反應(yīng)性。他們發(fā)現(xiàn)，對抗PD1治療反應(yīng)良好的患者，其腫瘤中兩者的水平往往較高，這表明它們可能作為預(yù)測免疫治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物有用。
圖4 巖藻糖基化的HLA-DRB1免疫熒光顯像：凝集素介導(dǎo)的鄰位連接技術(shù)的成就。（圖源：[1]）
“我們的發(fā)現(xiàn)確定并描述了一種分子機(jī)制，通過這種機(jī)制，L-巖藻糖調(diào)節(jié)黑色素瘤和免疫細(xì)胞之間的重要界面。這種機(jī)制可以通過簡單地食用L-巖藻糖來進(jìn)行治療，這表明了一種具有挑(空)釁性和幾乎違反直覺的可能性:用糖來對抗癌癥，"Lau說。
展望未來，Lau和他的團(tuán)隊(duì)希望將他們的臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為更直接地幫助患者，并確定L-巖藻糖能在多大程度上增強(qiáng)免疫治療，他們將從黑色素瘤患者的小型臨床試驗(yàn)開始。
參考資料：
[1] Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4+ T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy
