摘要：約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，整個(gè)TMB中有一部分突變，在癌癥演化過(guò)程中不太可能被剔除，從而使得腫瘤一直被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，因此更容易對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答。
癌癥專(zhuān)家曾嘗試用腫瘤突變的總數(shù)，也就是腫瘤突變負(fù)荷（TMB），來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答，但有時(shí)并不成功。如今，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，整個(gè)TMB中有一部分突變，在癌癥演化過(guò)程中不太可能被剔除，從而使得腫瘤一直被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，因此更容易對(duì)免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答。
他們將這部分突變稱(chēng)為持續(xù)性突變（persistent mutations）。這種突變負(fù)荷可幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確選擇患者進(jìn)入新型免疫療法的臨床試驗(yàn)，或預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果。這項(xiàng)研究成果于1月26日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
圖1 持續(xù)性突變可幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確選擇患者進(jìn)入新型免疫療法的臨床試驗(yàn)（圖源：[1]）
通訊作者、約翰霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)副教授Valsamo Anagnostou表示：“在嘗試用腫瘤突變負(fù)荷作為癌癥免疫治療應(yīng)答的通用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物時(shí)，我們遇到不少挫折。因此，當(dāng)務(wù)之急是從整個(gè)TMB中鑒定出最有生物學(xué)意義的突變。我們的研究表明，這種突變存在于基因組的非整倍體區(qū)域（遺傳物質(zhì)增加或缺失的區(qū)域）中。"
免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的天然開(kāi)關(guān)，它在需要時(shí)激發(fā)免疫反應(yīng)，并在工作完成時(shí)將其關(guān)閉。癌細(xì)胞利用這一機(jī)制，關(guān)閉了針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。檢查點(diǎn)阻斷是一種免疫療法，它使用單個(gè)藥物或藥物組合來(lái)阻斷關(guān)閉，使得免疫細(xì)胞能夠?qū)拱┌Y。
Anagnostou表示，他們假設(shè)，在整個(gè)TMB中，并非所有突變都具有相同的權(quán)重，相反，他們注意到其中一個(gè)子集能夠讓腫瘤被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，更有可能是免疫治療中免疫腫瘤控制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
每個(gè)細(xì)胞中的染色體通常有兩個(gè)拷貝，但癌癥基因組是非整倍體的，這意味著癌細(xì)胞中的某些染色體只有一個(gè)拷貝，而其他染色體有多個(gè)拷貝。他們假設(shè)，隨著癌癥的發(fā)展和演化，存在于這些基因組區(qū)域的突變可能被保留。Anagnostou解釋說(shuō)，若基因組區(qū)域只有一個(gè)拷貝，那么消除該拷貝對(duì)癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)可能是致命的，而在多個(gè)拷貝存在突變的情況下，消除所有突變似乎又是不大可能的。
“這些‘頑固的’突變總是存在于癌細(xì)胞中，使得癌細(xì)胞會(huì)被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，"她說(shuō)?！叭绻┘?xì)胞被免疫系統(tǒng)視為外來(lái)物，那么就會(huì)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。在開(kāi)展免疫治療時(shí)，這種反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，隨著時(shí)間的推移，免疫系統(tǒng)會(huì)不斷消滅含有這些持續(xù)性突變的癌細(xì)胞。"
Anagnostou及其同事對(duì)31種腫瘤類(lèi)型開(kāi)展了泛癌癥分析，以了解持續(xù)性突變情況，具體涉及到9,000多個(gè)腫瘤。他們?cè)u(píng)估了每個(gè)細(xì)胞有一個(gè)拷貝和每個(gè)細(xì)胞有兩個(gè)拷貝的基因組區(qū)域，發(fā)現(xiàn)一個(gè)拷貝的區(qū)域的突變丟失率低于兩個(gè)拷貝的區(qū)域，這支持了單拷貝區(qū)域的突變難以消除的觀點(diǎn)。與總體TMB相比，持續(xù)性突變的分布也有所不同，一個(gè)腫瘤的TMB并不總是與持續(xù)性突變負(fù)荷一致。
圖2 持久性突變含與TMB之間的相關(guān)性評(píng)估（圖源：[1]）
研究人員還利用7個(gè)患者隊(duì)列的已發(fā)表數(shù)據(jù)，探討了持續(xù)性突變負(fù)荷與TMB之間的關(guān)系，總共有485名患者，他們患有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌或間皮瘤，并接受了免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。他們還研究了39名HPV陰性的頭頸癌患者的這些特征。研究小組再次觀察到，在分析的癌癥中，總體TMB和持續(xù)性突變負(fù)荷是不同的。有些腫瘤的總體TMB較高，但持續(xù)性突變的子集較小，相反，有些腫瘤的總體TMB較低，但持續(xù)性突變的比例較高。
在進(jìn)一步的分析中，研究人員評(píng)估了較高的持續(xù)性突變負(fù)荷（pTMB）是否與未接受治療的腫瘤患者的臨床結(jié)局有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，肺鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤和子宮癌的總生存期延長(zhǎng)與pTMB有顯著關(guān)聯(lián)，但他們研究的其他癌癥類(lèi)型沒(méi)有關(guān)聯(lián)。
之后，他們?cè)?42名黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤和頭頸癌患者中評(píng)估了pTMB、多拷貝和單拷貝突變?cè)陬A(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)阻斷應(yīng)答方面的潛力，發(fā)現(xiàn)pTMB高的腫瘤對(duì)免疫治療有更高的應(yīng)答率，而TMB或腫瘤非整倍體不能有效區(qū)分有應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答的腫瘤。
這些結(jié)果進(jìn)一步支持了持續(xù)性突變的臨床應(yīng)用。未來(lái)的研究方向包括對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的大規(guī)模驗(yàn)證，以及開(kāi)展前瞻性分析，以評(píng)估持續(xù)性突變負(fù)荷在選擇免疫治療患者中的作用。
參考資料：
[1] Niknafs, N., Balan, A., Cherry, C. et al. Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses. Nat Med (2023)
