摘要：新發(fā)現(xiàn)有可能提高我們對(duì)癌癥和許多其他疾病的認(rèn)識(shí)。
拉霍亞免疫研究所(LJI)的研究人員終于發(fā)現(xiàn)了一種名為O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)的酶在維持細(xì)胞健康中的作用。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of The National Academies of Sciences)上，為細(xì)胞生物學(xué)提供了至關(guān)重要的見解，并可能為重大醫(yī)學(xué)突破鋪平道路。
圖1 研究人員終于發(fā)現(xiàn)了一種名為O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)的酶在維持細(xì)胞健康中的作用（圖源：[1]）
“許多疾病都與OGT功能有關(guān)，"LJI講師Xiang Li博士說，他是這項(xiàng)新研究的第一作者。“例如，許多研究表明，在癌癥、糖尿病和心血管疾病中，OGT功能異常。"
這項(xiàng)由Li領(lǐng)導(dǎo)，LJI教授Anjana Rao博士和LJI助理教授Samuel Myers博士共同領(lǐng)導(dǎo)的新研究首(空)次表明OGT通過調(diào)節(jié)一種稱為mTOR的關(guān)鍵蛋白質(zhì)來控制細(xì)胞存活。細(xì)胞依賴mTOR來維持線粒體發(fā)電站的工作。如果沒有功能性mTOR，細(xì)胞幾乎會(huì)喪失從蛋白質(zhì)合成到細(xì)胞增殖的所有基本功能。mTOR功能障礙也是許多疾病的標(biāo)志，這并不奇怪。
Myers解釋說:“OGT對(duì)身體的每個(gè)細(xì)胞都很重要。多虧了這項(xiàng)研究，我們現(xiàn)在有了一個(gè)模型，可以用于未來研究OGT每個(gè)部分的功能。"
唯(空)一的OGT
OGT是一種叫做轉(zhuǎn)移酶的酶。這種類型的酶執(zhí)行一項(xiàng)稱為糖基化的工作，糖分子被添加到最近合成的蛋白質(zhì)中。OGT在轉(zhuǎn)移酶中是獨(dú)(空)特的，因?yàn)樗揎椉?xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，而不是細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)或分泌的蛋白質(zhì)。事實(shí)上，OGT的糖基化作用非常重要，如果沒有它，胚胎細(xì)胞就會(huì)死亡。但直到現(xiàn)在，科學(xué)家們還不知道原因。
正如Myers解釋的那樣，OGT的本質(zhì)使得它如此難以研究?？茖W(xué)家通常通過培養(yǎng)缺乏酶和其他蛋白質(zhì)基因的細(xì)胞來研究這些蛋白質(zhì)。他們生成新的功能失調(diào)的細(xì)胞，然后調(diào)查事情是如何出錯(cuò)的。
但有了OGT，這樣的實(shí)驗(yàn)還沒開始就結(jié)束了。因?yàn)橹挥幸粋€(gè)OGT，科學(xué)家們無法在不殺死它們需要研究的細(xì)胞的情況下刪除它或降低它的功能。“我們知道OGT對(duì)細(xì)胞存活至關(guān)重要，但20多年來我們一直不知道為什么，"Li說。
在這項(xiàng)新研究中，Li通過使用誘導(dǎo)系統(tǒng)刪除OGT基因來解決這個(gè)問題。他研究了小鼠胚胎干細(xì)胞，然后使用一種被稱為Cre的蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)版本刪除了OGT基因。這意味著細(xì)胞可以正常生長，直到科學(xué)家們決定激活這一過程，之后失去OGT基因的細(xì)胞開始停止增殖并死亡。
研究小組發(fā)現(xiàn)，刪除OGT基因會(huì)導(dǎo)致一種名為mTOR的關(guān)鍵酶的功能異常增加，這種酶調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。刪除OGT基因還促進(jìn)了細(xì)胞中稱為線粒體氧化磷酸化的必要但潛在危險(xiǎn)的過程。
為什么線粒體氧化磷酸化如此危險(xiǎn)?細(xì)胞中的這一過程是允許細(xì)胞產(chǎn)生ATP(為細(xì)胞提供能量的分子)的微妙途徑的一部分。ATP可以通過糖酵解和線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生，擾亂這種平衡會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毀滅性的后果。
幸運(yùn)的是，OGT通過保持蛋白質(zhì)合成的平穩(wěn)運(yùn)行和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平來保護(hù)mTOR活性和線粒體健康。重要的是，研究人員在CD8+ T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了同樣的保護(hù)作用，這表明這種酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型中以同樣的方式起作用，而不僅僅是在小鼠胚胎干細(xì)胞中。
研究人員來拯救
即使是缺乏OGT的功能失調(diào)細(xì)胞也不會(huì)永遠(yuǎn)消失?？茖W(xué)家們能夠使用一種名為CRISPR/Cas9的新的前沿基因編輯技術(shù)來“拯救"功能失調(diào)的細(xì)胞。通過詢問小鼠胚胎干細(xì)胞中的第二個(gè)基因是否會(huì)恢復(fù)缺乏OGT的細(xì)胞的生長，Li發(fā)現(xiàn)mTOR和線粒體氧化磷酸化在缺乏OGT的細(xì)胞中過度激活，可以通過削弱它們的功能來拯救細(xì)胞。
這對(duì)于希望更多了解OGT在人體中的作用的科學(xué)家來說是個(gè)好消息。Myers說:“現(xiàn)在我們可以在保持細(xì)胞存活的同時(shí)刪除OGT基因，我們可以嘗試恢復(fù)OGT的片段，以更多地了解OGT是如何保持細(xì)胞存活的。"
Li說，他的新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)讓研究人員進(jìn)一步研究OGT的作用，并有可能找到對(duì)抗異?；顒?dòng)的治療靶點(diǎn)。“在未來，我們希望我們的研究可以幫助闡明與癌癥和其他疾病中OGT功能失調(diào)有關(guān)的問題，"Li說。
參考資料：
[1] OGT controls mammalian cell viability by regulating the proteasome/mTOR/ mitochondrial axis
