介紹

在線型總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率測量儀器用途廣泛，包括過程監(jiān)測、過程控制、過程放行等。為確保儀器及其所采用的方法可靠，每種應(yīng)用均有具體的驗(yàn)證要求。因此，需要對在線型TOC和電導(dǎo)率測量儀器進(jìn)行安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)（IOPQ），以驗(yàn)證其在過程監(jiān)測和控制應(yīng)用中是否能按預(yù)期使用。如果在線型TOC和電導(dǎo)率測量儀器用于過程放行或?qū)崟r檢測（RTT），則必須另外完成附加的過程驗(yàn)證步驟。

長久以來，超純水（UPW）和注射用水（WFI）放行檢測均在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行。如果實(shí)驗(yàn)室型儀器用于生產(chǎn)用水放行，則IOPQ確認(rèn)必須滿足USP<643>、USP<645>和USP<1225>的所有要求。ASTM E2656為生產(chǎn)放行從實(shí)驗(yàn)室環(huán)境過渡至在線環(huán)境提供實(shí)時檢測過程驗(yàn)證方面的指導(dǎo)原則。

對于實(shí)時檢測的過程驗(yàn)證，需要完成附加的步驟，包括方法轉(zhuǎn)移、方法等效性和用水點(diǎn)（POU）可比性。本文件將重點(diǎn)討論方法轉(zhuǎn)移和方法等效性兩方面。方法轉(zhuǎn)移是指確定儀器未來的方法適合性。方法等效性是指驗(yàn)證儀器未來是否“等效于或優(yōu)于"ASTM E2656要求的現(xiàn)狀。5

方法轉(zhuǎn)移和方法等效性的背景

儀器從現(xiàn)狀過渡至未來的較簡單方法轉(zhuǎn)移是同類技術(shù)。“同類"是指相對于現(xiàn)狀和未來，TOC和電導(dǎo)率的檢測方法相同（或非常相似）。方法轉(zhuǎn)移可以通過系統(tǒng)適用性、準(zhǔn)確度、精確度、穩(wěn)固性、專屬性、檢測限、定量限、線性的現(xiàn)狀和未來性能標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考核。如果驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)不能確定現(xiàn)狀與未來之間的關(guān)系，則可通過下文所述的橋接研究為現(xiàn)狀向未來的過渡提供支持。

方法等效性依賴的是有機(jī)碳和電導(dǎo)率的未來讀數(shù)低于有記錄的已驗(yàn)證儀器。在從現(xiàn)狀過渡至未來為同類技術(shù)過渡的情況下，如果方法之間存在相異性，則會對上述陳述的解釋造成影響。最常見的同類技術(shù)過渡是TOC檢測從在線/在位（online/inline）直接電導(dǎo)率法（DC）過渡至膜電導(dǎo)率法（MC），而直接電導(dǎo)率法和膜電導(dǎo)率法均涉及閉路系統(tǒng)。在閉路系統(tǒng)中，大氣TOC污染有限（此項(xiàng)污染通常適用于從實(shí)驗(yàn)室過渡至在線的情況）。對于從直接電導(dǎo)率法過渡至膜電導(dǎo)率法的“等效于或優(yōu)于"標(biāo)準(zhǔn)，需要了解儀器的相對性能，以及方法在定量檢測還是限度檢測的可靠性。

USP<643>的限度檢測要求注射用水和超純水的TOC含量低于500 ppb。對于用于進(jìn)行此項(xiàng)限度檢測的儀器，因?yàn)楸仨毦哂小皡^(qū)分和檢測"碳的能力，所以需要能生成定量數(shù)據(jù)。6換言之，如果TOC儀器用于藥典用水的放行，則必須能區(qū)分無機(jī)碳與有機(jī)碳，而且不發(fā)生離子干擾。直接電導(dǎo)率法傳感器不能對無機(jī)碳與有機(jī)碳進(jìn)行區(qū)分，因此會發(fā)生離子干擾現(xiàn)象。由于存在上述缺點(diǎn)，直接電導(dǎo)率法傳感器只能用于限度檢測，而不應(yīng)用于放行應(yīng)用。ASTM E2656要求：“為使用定性數(shù)據(jù)進(jìn)行在線系統(tǒng)的實(shí)時控制、趨勢分析和監(jiān)測以及水放行，分析方法要求使用定量數(shù)據(jù)，因此分析方法應(yīng)根據(jù)定量檢測的要求進(jìn)行驗(yàn)證"。5因此，對于實(shí)時檢測應(yīng)用，TOC儀器必須具有定量能力。

對于藥典用水檢測，電導(dǎo)率用于衡量水樣在已知電壓下傳導(dǎo)離子促使產(chǎn)生電流的程度。電導(dǎo)率等于電流密度除所產(chǎn)生的電場強(qiáng)度?？刹捎秒x線型臺式電導(dǎo)率儀和探頭或在位電導(dǎo)率傳感器測量電導(dǎo)率。4水分子在溫度和pH值的影響下解離為固有離子，因此電導(dǎo)率可預(yù)測。如果存在外部離子，則會對水樣的電導(dǎo)率產(chǎn)生影響，而且可能對水的化學(xué)純度及其在制藥應(yīng)用中的適合性造成明顯影響。

因此，全球協(xié)調(diào)藥典對于測量電導(dǎo)率確定制藥適合性有規(guī)范性的專著。對于電導(dǎo)率測量儀器以及合格標(biāo)準(zhǔn)各不相同的三個階段（包括在線檢測和離線檢測），USP<645>提出相關(guān)的具體要求。第1階段檢測是最早需要實(shí)施的階段，但其合格標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格。第2階段和第3階段檢測需要實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員進(jìn)行費(fèi)時的離線臺面檢測。對于制藥行業(yè)，最需要實(shí)施的是第1階段（離線或在線）。7 USP<645>的第1階段程序要求，如果溫度不高于水樣的測量溫度，則無溫度補(bǔ)償?shù)碾妼?dǎo)率測量值應(yīng)與溫度的相應(yīng)限值進(jìn)行比較，以確保符合藥典規(guī)定的限值。7然而，為方便比較以及不依賴限度檢測的相應(yīng)最大值確定數(shù)據(jù)質(zhì)量是否等效或更佳，本次研究所采用的數(shù)據(jù)均為經(jīng)過溫度補(bǔ)償?shù)碾妼?dǎo)率數(shù)據(jù)。

本文件將詳細(xì)說明M500膜電導(dǎo)率法TOC分析儀與非同類現(xiàn)狀儀器之間的橋接研究。此外，本文件另提供方法等效性數(shù)據(jù)，以確定同類儀器數(shù)據(jù)的總體穩(wěn)定性。

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