本文探討的是與傳統(tǒng)的分析方法相比，用非專屬性方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的優(yōu)勢(shì)，幫助制藥行業(yè)認(rèn)識(shí)到使用TOC分析這種新方法后，資源生產(chǎn)力的增強(qiáng)、產(chǎn)量的提高、設(shè)備停工期的減少和收入的增加。
為什么采用TOC進(jìn)行清潔驗(yàn)證
進(jìn)行清潔驗(yàn)證越來(lái)越多的公司利用TOC分析來(lái)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，因?yàn)樗绕渌椒ǜ焖?、?jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)。TOC方法可以獲得較高的樣品分析量，減少清潔驗(yàn)證規(guī)程的執(zhí)行時(shí)間。即使是對(duì)一般認(rèn)為不溶于水的化合物和生物技術(shù)行業(yè)里常見(jiàn)的大分子蛋白也同樣實(shí)用。此外，FDA已經(jīng)將TOC方法1規(guī)定為檢測(cè)污染物殘留的標(biāo)準(zhǔn)程序。
在清潔驗(yàn)證調(diào)查中，經(jīng)常需要根據(jù)一個(gè)以上的目標(biāo)殘留物或化合物建立接受標(biāo)準(zhǔn)限制。HPLC的局限性在于，它在一次試驗(yàn)中，只能檢測(cè)一種殘留物。因此在清潔驗(yàn)證中，多種化合物就需要多個(gè)分析實(shí)驗(yàn)才能完成。在這些實(shí)驗(yàn)中許多無(wú)法預(yù)料到的污染物和清潔劑可能會(huì)被忽略，在色譜中就會(huì)顯示出許多不明的峰。由于TOC是一種非專屬性方法，所以可檢測(cè)到超過(guò)一種的目標(biāo)化合物。
HPLC的大缺點(diǎn)：假峰、管制審查、高額的維修費(fèi)用
由于設(shè)置和分析耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，使用HPLC的結(jié)果經(jīng)常是，要花一兩天的時(shí)間才能認(rèn)證設(shè)備符合清潔標(biāo)準(zhǔn)，由此造成生產(chǎn)停機(jī)。（HPLC）不明的峰以及高額的維修費(fèi)用都是導(dǎo)致停工的原因。另外，在對(duì)制藥設(shè)施進(jìn)行檢查后，FDA發(fā)出的警告信中，HPLC是被引用多的分析方法。近期的警告信所提到的問(wèn)題有，HPLC方法會(huì)導(dǎo)致不充分的檢測(cè)，無(wú)法確定不明的峰，無(wú)法在使用之前校正儀器，檢測(cè)的線性程度低，儀器準(zhǔn)確度的不足，無(wú)法在分析之前使儀器達(dá)到合適狀態(tài)等等。2
實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行HPLC儀器的操作人員培訓(xùn)及認(rèn)證程度不足也受到高度關(guān)注。一封近的警告信寫(xiě)道：“……HPLC測(cè)試的流程不全面，因?yàn)闃悠返倪\(yùn)行時(shí)間和保留時(shí)間……在你們提供的實(shí)驗(yàn)方法里沒(méi)有確定。我們的調(diào)查員發(fā)現(xiàn)貴實(shí)驗(yàn)室的員工習(xí)慣性地在活性峰洗脫后停止色譜的運(yùn)行，導(dǎo)致不能檢測(cè)到在活性峰之后洗脫的峰。”3
加強(qiáng)這方面的監(jiān)督，說(shuō)明FDA意識(shí)到了HPLC的缺點(diǎn)。這些認(rèn)識(shí)在FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories" （《FDA藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室審查指南》）中得到了進(jìn)一步體現(xiàn)。“有時(shí)公司員工沒(méi)有受到充分的培訓(xùn)，也沒(méi)有充分的時(shí)間去弄清需要進(jìn)一步調(diào)查和解釋的情況。所以他們?cè)谟龅缴V中無(wú)法解釋的峰時(shí)，就將其忽略，而不是進(jìn)一步確認(rèn)。”4
*，用HPLC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證會(huì)有許多不確定因素。不明的峰，也就是“假峰”，是不確定因素之一，可導(dǎo)致冗長(zhǎng)的排除困難時(shí)間和驗(yàn)證操作的失敗。以往的進(jìn)樣、污染物、氣泡、柱內(nèi)的污垢，磨損的保護(hù)柱，以及樣品中痕量的污染物和清潔劑都是導(dǎo)致HPLC需要更換組件的因素。比如，磨損的聚合物接頭或管材，被污染的保護(hù)柱會(huì)影響峰形，需要更換。根據(jù)峰形的變化，保護(hù)柱需要每周甚至每天更換，這大大地增加了計(jì)劃外的維修費(fèi)用。
擁有成本
一般情況下，一臺(tái)TOC分析儀的價(jià)格比一臺(tái)HPLC儀器低37%。大部分制藥設(shè)施中都有在線TOC分析儀用于確認(rèn)USP標(biāo)準(zhǔn)的純水使用。同一臺(tái)分析儀可用于純水檢測(cè)和清潔驗(yàn)證，節(jié)省了一大筆購(gòu)買資金。另外，TOC分析的操作費(fèi)用也要比HPLC儀器低40%到80%。TOC不會(huì)占用額外的時(shí)間來(lái)進(jìn)行頻繁的維修，無(wú)需更換柱子以及去除污染物，更不使用具有良好脫氣性的溶劑，及每天進(jìn)行柱子的平衡和檢測(cè)器的校正等。由于有不能確定的化合物以及儀器正常運(yùn)行所需的眾多復(fù)合組件，HPLC的操作費(fèi)用會(huì)增加。
由HPLC引起的停產(chǎn)所耗成本
表1顯示的“停工期計(jì)算”比較了制藥工業(yè)中常用于清潔驗(yàn)證的分析方法所引起的停產(chǎn)造成的相關(guān)費(fèi)用。“停工期計(jì)算”顯示制藥公司使用HPLC和TOC按315個(gè)生產(chǎn)日（每個(gè)工作日24小時(shí)，每周工作7天），生產(chǎn)一種“大受歡迎”的制劑。5使用750種資源進(jìn)行藥物產(chǎn)品生產(chǎn)，產(chǎn)品年毛利為$2,500,000,000。用TOC來(lái)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，制藥企業(yè)由停產(chǎn)所造成的花費(fèi)可降低97%。
| | HPLC | | TOC | 影響因素和假設(shè)條件 |
| 企業(yè)每小時(shí)成本計(jì)算 |
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| （企業(yè)每小時(shí)創(chuàng)造的價(jià)值） |
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| 產(chǎn)品一年的毛利 | $2,500,000,000.00 |
| $2,500,000,000.00 | 假設(shè)新穎/受歡迎的產(chǎn)品 |
| 除以總生產(chǎn)時(shí)間 | 7560 |
| 7560 | 假設(shè)315個(gè)生產(chǎn)日，每周7天，每天24小時(shí) |
| 等于每小時(shí)創(chuàng)造的價(jià)值 | $330,687.83 |
| $330,687.83 | |
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| 員工停工期 |
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| （一個(gè)員工每小時(shí)為企業(yè)創(chuàng)造的平均價(jià)值） |
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| 企業(yè)每小時(shí)創(chuàng)造的價(jià)值 | $330,687.83 |
| $330,687.83 | |
| 除以在崗員工人數(shù) | 750 |
| 750 | 參與該過(guò)程的人數(shù) |
| 等于每一個(gè)員工每小時(shí)創(chuàng)造的價(jià)值 | $440.92 |
| $440.92 | |
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| 由于設(shè)備不能投產(chǎn)而導(dǎo)致的停工期 |
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| （設(shè)備由于各種因素不能進(jìn)行投產(chǎn)的平均時(shí)間） |
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| 用于排除困難和操作儀器的人工時(shí)間 | 16.75 |
| 0.75 | |
| 乘以員工每小時(shí)平均創(chuàng)造的價(jià)值 | $440.92 |
| $440.92 | |
| 等于停產(chǎn)期所消耗的成本 | $7,385.36 |
| $330.69 | |
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| 員工停產(chǎn)期所耗成本 |
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| （公司等待重新投產(chǎn)引起的疊加性成本） |
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| 生產(chǎn)設(shè)備停產(chǎn)的時(shí)間 | 25.75 |
| 0.75 | |
| 乘以公司每小時(shí)創(chuàng)造的平均價(jià)值 | $330,687.83 |
| $330,687.83 | |
| 等于員工停工期所耗的成本 | $8,515,211.64 |
| $248,015.87 | |
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| 停工期總成本 | $8,515,211.64 | | $248,015.87 | |
| 活性物質(zhì) | 溶解度 | 實(shí)際溶解度 | TOC溶解度 | HPLC回收 | TOC回收 |
| （根據(jù)默克索引） | |||||
| 磺胺醋酰 | 微溶 | >10,000 ppm | >5,000 ppm | 91.00% | 93.10% |
| 磺胺苯酰 | 難溶 | 300 ppm | 127 ppm | 71.20% | 78.00% |
| 磺胺噻唑 | 難溶 | 600 ppm | 254 ppm | 82.40% | 86.50% |
非專屬性方法的簡(jiǎn)便性
HPLC操作要求隨時(shí)關(guān)注樣品的分析，員工需進(jìn)行專門的培訓(xùn)。TOC分析不需要專門的培訓(xùn)，將分析方法開(kāi)發(fā)時(shí)間降低60%。TOC還可以減少終用戶的決定點(diǎn)，消除停工期和人工造成的錯(cuò)誤，優(yōu)化清潔驗(yàn)證和認(rèn)證過(guò)程。簡(jiǎn)化的TOC備案過(guò)程可確保合規(guī)性和促進(jìn)實(shí)時(shí)備案，這樣可以加快所檢查儀器、檢查結(jié)果的認(rèn)可過(guò)程。因此可以盡快恢復(fù)生產(chǎn)，這一點(diǎn)對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是非常重要的。
不溶有機(jī)物的回收百分比
對(duì)于非專屬性方法的使用，有人認(rèn)為如果有不溶有機(jī)物，用TOC進(jìn)行清潔驗(yàn)證的回收率較差，回收百分比不可能超過(guò)50%。表2比較了用HPLC和TOC對(duì)三種“不溶有機(jī)物”進(jìn)行分析的棉簽法回收百分比。TOC在20毫升水中回收濃度為4μg/cm2或百萬(wàn)分之一的試樣，反應(yīng)有效率在50以上。6
參考文獻(xiàn)
1. FDA網(wǎng)站: www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC。
2. ”The Gold Sheet.” FDC報(bào)告，2005年3月。
3. FDA網(wǎng)站: www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm。
4. FDA 指導(dǎo)文檔: Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories。
假設(shè)生產(chǎn)設(shè)備的例行維護(hù)造成停產(chǎn)，相關(guān)計(jì)算可聯(lián)系Sievers分析儀獲取。
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