長(zhǎng)久以來(lái)，制藥行業(yè)設(shè)計(jì)清潔驗(yàn)證程序時(shí)，都圍繞來(lái)源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實(shí)際的回收率測(cè)試。實(shí)際上，很多淋洗樣品都只是達(dá)到藥典對(duì)于產(chǎn)品放行的規(guī)定，而非設(shè)備放行規(guī)定。

本文旨在啟發(fā)讀者，重新思考目前清潔驗(yàn)證中使用的分析方法，并質(zhì)疑是否在合適的應(yīng)用中使用了合適的方法。

過(guò)去幾十年，其他行業(yè)已開(kāi)始陸續(xù)使用因技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的過(guò)程質(zhì)控戰(zhàn)略，事實(shí)證明其更高效、更有效。但制藥行業(yè)卻因?yàn)楦鞣N原因?qū)τ谶@一改進(jìn)戰(zhàn)略的采納十分緩慢，其中，過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外，之前對(duì)于清潔過(guò)程驗(yàn)證的檢查指南（1993）被USFDA以外的監(jiān)察機(jī)構(gòu)，指導(dǎo)性機(jī)構(gòu)（ICH，PIC/s）所廣泛采用，用于指導(dǎo)客戶使用一個(gè)簡(jiǎn)單框架或生命周期法來(lái)進(jìn)行清潔過(guò)程的驗(yàn)證。

然而，最近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時(shí)注意到，使用TOC方法能實(shí)現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制，很多制藥企業(yè)開(kāi)始采用非專(zhuān)屬性方法進(jìn)行實(shí)時(shí)放行，以及清潔過(guò)程控制和生產(chǎn)設(shè)備放行。指導(dǎo)文件，如FDA PAT文檔所描述的，及FDA 2011年《過(guò)程驗(yàn)證指南》，提供了如何使用非專(zhuān)屬性方法，以符合cGMP關(guān)鍵的中清潔應(yīng)用的框架。

總有機(jī)碳（TOC）是一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA，Critical Quality Attribute），是檢測(cè)清潔的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)（CPP，Critical Process Parameters）的眾多手段之一。依靠定期實(shí)驗(yàn)室淋洗或棉簽取樣的專(zhuān)屬性方法（例如HPLC），與使用已確認(rèn)、經(jīng)方法驗(yàn)證并在清潔驗(yàn)證生命周期的各關(guān)鍵步驟使用TOC儀相比較，前者相對(duì)效率低且不可靠。

但是，這種TOC的應(yīng)用只能與清潔相關(guān)的過(guò)程驗(yàn)證生命周期方法配合使用。在這一應(yīng)用中每個(gè)階段都可能影響TOC值。例如，用戶需要了解潛在的使用TOC時(shí)所需的各種因素，及其對(duì)分析方法產(chǎn)生的影響。

要注意到，大部分的藥典方法都不是專(zhuān)門(mén)為確認(rèn)持續(xù)過(guò)程的分析儀，而預(yù)定或設(shè)計(jì)的。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗(yàn)證或確認(rèn)的測(cè)試方法的一種“可替代的分析方法"。1簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，用戶有責(zé)任通過(guò)規(guī)定的方法與工藝驗(yàn)證過(guò)程，對(duì)其預(yù)定的用途，建立分析儀的適用性。

除了為清潔過(guò)程驗(yàn)證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性，在清潔驗(yàn)證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮，以確保TOC符合cGMP、質(zhì)量專(zhuān)章與行業(yè)指導(dǎo)文件。步驟如下：

如之前所述，越來(lái)越多公司正在使用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證，因?yàn)樗?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">更快、更簡(jiǎn)便，而且比其他分析方法更經(jīng)濟(jì)。TOC方法的樣品檢測(cè)量大，并減少了清潔驗(yàn)證協(xié)議實(shí)施的時(shí)間。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質(zhì)情況下，也依舊有效，盡管如果清潔過(guò)程的設(shè)計(jì)是有效的話，這些化合物不應(yīng)該存在。另外，F(xiàn)DA在檢測(cè)污染物殘留的規(guī)章指南中，已經(jīng)接受了TOC方法。

很簡(jiǎn)單地就可以斷定，在清潔驗(yàn)證的生命周期中，多種化合物必然需要多種分析測(cè)試。在多種測(cè)試中，某些意料之外的雜質(zhì)或清潔劑可能會(huì)被忽略，又或者在色譜法分析中出現(xiàn)未知峰。TOC能測(cè)出多種目標(biāo)化合物，因?yàn)樗且环N非專(zhuān)屬性方法。然而，遵循以下步驟，以確保成功的轉(zhuǎn)換及正確應(yīng)用的實(shí)施還是非常重要的：

分析儀器確認(rèn)是一個(gè)過(guò)程，確保對(duì)特定測(cè)試使用分析方法是能符合目標(biāo)用途的。根據(jù)cGMP規(guī)定，“企業(yè)所使用的檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度，靈敏度（檢測(cè)限），專(zhuān)屬性和重現(xiàn)性（精確度）必須確立并有文件證明。"2在這種情況下用TOC法進(jìn)行清潔過(guò)程驗(yàn)證的測(cè)試之前，對(duì)分析儀器進(jìn)行嚴(yán)格的確認(rèn)就尤為重要。此方法包括由USP <1058>所建議的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。

清潔驗(yàn)證的TOC實(shí)施方案通常由四個(gè)關(guān)鍵部分組成，以確保有效、高效地轉(zhuǎn)換為用TOC分析進(jìn)行清潔過(guò)程驗(yàn)證。

回收率測(cè)試或者可行性測(cè)試常被作為建議方法，以確定分析物是否適用TOC方法。通常，這種研究只要確定在工藝物料流中，哪種化合物是最難從設(shè)備表面清除的。這一研究的目的是為了論證，設(shè)備表面或水溶液中，目標(biāo)化合物的回收率。研究應(yīng)該在可控條件下的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，但應(yīng)盡可能反映制藥生產(chǎn)中清潔過(guò)程的真實(shí)情況。

規(guī)定指出，制藥或生物制藥企業(yè)必須有文件記錄的程序，包含一系列額外進(jìn)行的對(duì)清潔過(guò)程方法驗(yàn)證的測(cè)試。這些協(xié)議用于證明一個(gè)系統(tǒng)或過(guò)程（常見(jiàn)或特殊的），能在可靠的方式及控制中實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)用途，生產(chǎn)出的產(chǎn)品能持續(xù)滿足之前確定的規(guī)格。這些規(guī)范采用了ICH Q2（R1）中提及的驗(yàn)證特性，包括線性、準(zhǔn)確度和精確度。此外，基于直接與間接取樣技術(shù)確定靈敏度，是較好的操作。3

通常，所有制藥處理設(shè)備、管路、連接器、玻璃器皿和備件的自動(dòng)或手動(dòng)清洗順序，都按照同樣的工藝流程，即在最后的淋洗步驟時(shí)采樣，并使用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行分析。這個(gè)步驟通常會(huì)包括TOC、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素、微生物限度和pH。其他用于設(shè)備性能確認(rèn)的分析包括產(chǎn)品專(zhuān)屬性試驗(yàn)。然而，TOC僅僅是確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)備的眾多工具之一。?.?

TOC僅僅是清潔過(guò)程的驗(yàn)證狀態(tài)或產(chǎn)品切換時(shí)的日常監(jiān)控的多種手段之一。也有其他的方法，在實(shí)驗(yàn)室以外，收集樣品，分析TOC，并報(bào)告結(jié)果或通過(guò)/失敗標(biāo)準(zhǔn)。若把TOC方法從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)換至生產(chǎn)區(qū)域，能實(shí)時(shí)“在使用點(diǎn)"檢測(cè)，這將是一個(gè)有效果且有效率的途徑。但是在轉(zhuǎn)換前，必須建立并執(zhí)行比較性協(xié)議。1