其中，“觀察3（OBSERVATION 3）"中，指出該藥廠TOC指標(biāo)控制存在問題。當(dāng)在線TOC傳感器指示警報(bào)時(shí)，QA主任指示設(shè)備部簡單地關(guān)閉警報(bào)，沒有執(zhí)行任何標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。
同時(shí)，從此設(shè)備取樣用實(shí)驗(yàn)室TOC做進(jìn)一步分析。FDA警告信原文如下：
觀察3：
在生產(chǎn)與過程控制工作中，未遵守書面的生產(chǎn)與過程控制程序。
詳細(xì)如下：
該藥廠SOP 2-ENG-010中規(guī)定：當(dāng)警報(bào)被觸發(fā)時(shí)，對應(yīng)的員工應(yīng)該確認(rèn)收到警報(bào)，然后遵照正確的工作流程，包括文檔記錄及調(diào)查。沒有SOP說明由誰來解除警報(bào)，在什么樣的情況下可以解除警報(bào)，及誰負(fù)責(zé)決定警報(bào)是否應(yīng)該解除。然而，在2009年9月23日上午12:29，AIT-21201警報(bào)被解除了。這次警報(bào)檢測到用于生產(chǎn)熱注射用水的分配回路中，總有機(jī)碳TOC（Total Organic Carbon）水平過高。維護(hù)日志與生成偏差（PR＃6425）指出，設(shè)備部被QA主任命令解除警報(bào)。
這表明FDA對制藥企業(yè)如何處理過程控制或?qū)崟r(shí)檢測的異常TOC警報(bào)，非常敏感。另外，上述公司使用實(shí)驗(yàn)室TOC分析儀對從在線傳感器采集的樣品進(jìn)行了分析，得到了正常的TOC結(jié)果——不高于控制限值。這個(gè)結(jié)果和兩個(gè)樣品測定的結(jié)果差異，甚至比這封483警告信中觀察到的問題更嚴(yán)重。
為什么該公司的實(shí)驗(yàn)室與在線TOC儀，會對同樣的水樣報(bào)告不同的TOC檢測結(jié)果？
出現(xiàn)在線TOC分析儀報(bào)告超標(biāo)的問題，實(shí)際上是實(shí)驗(yàn)室型與在線型TOC分析儀的工作原理不同而造成的。
該公司的實(shí)驗(yàn)室型TOC分析儀是Sievers® 900型，采用選擇性膜電導(dǎo)的檢測方式，如果水系統(tǒng)中出現(xiàn)含有雜原子（如氮、磷、硫、氯等）的有機(jī)物，在儀器對水樣進(jìn)行氧化時(shí)，這些雜原子會被氧化為相應(yīng)的離子。Sievers的選擇性膜電導(dǎo)技術(shù)，只有二氧化碳?xì)怏w小分子可以通過這層膜，而引起電導(dǎo)率升高，進(jìn)而被檢測。其他雜離子被這層膜屏蔽，不會通過膜，不會影響二氧化碳的檢測。
但是該藥廠在線型TOC分析儀是其他品牌，使用的是直接電導(dǎo)法的檢測方式。當(dāng)水中出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時(shí)，無法去除其被儀器氧化后生成的雜離子的影響，造成電導(dǎo)率檢測急劇升高，從而報(bào)告異常高的TOC值。這是一種儀器檢測的“假正"現(xiàn)象。實(shí)際上，水樣的TOC仍處于合格的范圍內(nèi)。
該藥廠的注射用水系統(tǒng)，平時(shí)水中沒有出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時(shí)，在線直接電導(dǎo)法TOC傳感器與實(shí)驗(yàn)室型膜電導(dǎo)法的TOC分析儀，報(bào)告的結(jié)果相吻合。但在原水出現(xiàn)變化時(shí)，水系統(tǒng)中意外地含有帶雜原子的有機(jī)化合物，實(shí)驗(yàn)室型由于膜電導(dǎo)的檢測方式，可以去除這種干擾。但在線型的直接電導(dǎo)檢測方式，無法去除這種干擾，造成檢測TOC結(jié)果過高，觸發(fā)警報(bào)。
這就是為什么該藥廠的實(shí)驗(yàn)室TOC檢測正常，但在線TOC傳感器卻觸發(fā)超規(guī)值 OOS（Out-of-Specification）警報(bào)的原因。測定值超出了中國藥典ChP、美國藥典USP<643>等對水系統(tǒng)的規(guī)格要求。
如何才能避免這種由于儀器方法的不同，造成的測定結(jié)果的偏差呢？
為解決此問題，在線與實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)使用相同儀器方法的TOC分析儀。這里，相對于直接電導(dǎo)法的儀器，膜電導(dǎo)法對TOC檢測具有科學(xué)性與準(zhǔn)確性，建議均選擇膜電導(dǎo)法TOC分析儀。這樣無論在線還是實(shí)驗(yàn)室，均能排除水系統(tǒng)異常的干擾，準(zhǔn)確測定TOC，直接避免了方法驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)。避免為驗(yàn)證不同的方法，所需要花費(fèi)的時(shí)間與人力。
最后，使用直接電導(dǎo)法的儀器，根據(jù)國際協(xié)調(diào)化委員會ICH（International Conference of Harmonization）的方針2，在方法驗(yàn)證時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)ICH Q2（R1）中對分析方法的驗(yàn)證要點(diǎn)的要求，方法的精確度、準(zhǔn)確度及專屬性等，都是必須驗(yàn)證的。對于直接電導(dǎo)法的TOC檢測，由于其對有機(jī)化合物上取代的雜原子，均不能避免其對TOC檢測的干擾，所以，對這些化合物無法正確回收。用這類化合物做準(zhǔn)確度與專屬性的驗(yàn)證，濃度水平在500 μg C/L（碳含量）時(shí)，均無法通過，包括氯仿、煙酰胺、十二烷基苯磺酸鈉等。
結(jié)論
從FDA 483觀察中，明確表明FDA對制藥企業(yè)如何驗(yàn)證用于過程控制的方法非常敏感。分析測定對確保制藥產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要。不正確檢測的后果可以非常嚴(yán)重，如本文所示。方法驗(yàn)證是確認(rèn)用于特定檢測的分析方法是否適合預(yù)期用途的過程。使用TOC檢測用于實(shí)時(shí)（Real-time）過程控制時(shí)，對方法驗(yàn)證進(jìn)行嚴(yán)格要求尤其重要。
相關(guān)引用
FDA對美國某制藥公司的警告信－2009
警告信來源自FDA網(wǎng)站：
fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf
參考資料
1.警告信來源自以下 FDA 網(wǎng)站：fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf
2.國際協(xié)調(diào)化委員會 ICH, 協(xié)調(diào)的第三方指南（ICH Harmonised Tripatite Guideline），“分析過程的驗(yàn)證：正文與方法 Q2（R1）（Validation ofAnalytical Procedures: Text and Methodology Q2（R1））"。
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