本文概述了有關(guān)生物制劑許可申請(qǐng)（BLA，Biologics License Applications）的可用指南，以及由于內(nèi)毒素測(cè)試方法修改或鱟試劑（LAL，Limulus Amoebocyte Lysate）供應(yīng)商變化，如何實(shí)行變更。生物制劑許可申請(qǐng)針對(duì)藥品，因此適用于成品藥測(cè)試，而非制程中的樣品或水樣。本文還探討了質(zhì)量控制（QC）部門(mén)內(nèi)的工作流程變更。

完成了內(nèi)毒素測(cè)試驗(yàn)證的成品藥只有在向監(jiān)管部門(mén)申報(bào)之后方可出廠(chǎng)，因而必須向監(jiān)管部門(mén)申報(bào)測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商的詳細(xì)變更內(nèi)容。請(qǐng)注意，在重新驗(yàn)證藥品時(shí)，在申報(bào)中標(biāo)注通用試劑或方法的公司，比標(biāo)注特定試劑或方法的公司（例如標(biāo)注“FDA許可供應(yīng)商"或“藥典光度法"）通常會(huì)有更大的靈活性，有更多的可用方法和試劑選項(xiàng)。

美國(guó)藥典（USP）第<85>章和歐洲藥典（EP）第2.6.14節(jié)規(guī)定，“當(dāng)發(fā)生任何可能影響測(cè)試結(jié)果的條件變化時(shí)，都必須重新測(cè)試干擾因素"^1,2。在更改測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商時(shí)，必須進(jìn)行干擾因素測(cè)試或“產(chǎn)品篩選/驗(yàn)證"¹。通常以不同的稀釋度來(lái)篩選產(chǎn)品，以確定適用于新的測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商的最佳稀釋度。一旦確定了最佳稀釋度，應(yīng)測(cè)試三個(gè)離散批次的產(chǎn)品，以在新的條件下完成驗(yàn)證。如果實(shí)驗(yàn)室要從96孔板顯色測(cè)試過(guò)渡到同樣使用顯色法的其它平臺(tái)，由于測(cè)試的生物化學(xué)特性沒(méi)有變化，建議對(duì)先前驗(yàn)證的稀釋度進(jìn)行單批次驗(yàn)證。

監(jiān)管部門(mén)和行業(yè)指導(dǎo)文件都未對(duì)重新驗(yàn)證產(chǎn)品給出明確建議。本文將找出可用的建議，并指出建議的出處。

鱟試劑有不同的配方，配方因供應(yīng)商而異。當(dāng)公司打算更換鱟試劑供應(yīng)商，并想知道更換供應(yīng)商后是否需要重新驗(yàn)證產(chǎn)品時(shí)，卻從通用的USP、EP、JP章節(jié)中找不到明確答案。由美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)（ANSI，American National Standards Institute）認(rèn)證的醫(yī)療儀器促進(jìn)協(xié)會(huì)（AAMI，Association for the Advancement of Medical Instrumentation）在其文檔的第ST72:2019章節(jié)中提供了一些有關(guān)更改鱟試劑供應(yīng)商的指南。該章明確指出，如果更改細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試（BET，Bacterial Endotoxins Testing）試劑的來(lái)源，或更改細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試技術(shù)（例如從凝膠法改為動(dòng)態(tài)顯色法），就須重新進(jìn)行評(píng)估或適用性研究³。此章雖然適用于醫(yī)療器械，但FDA 表示，如果公司決定進(jìn)行上述更改，可以遵照此章的指南。

如果打算更改鱟試劑供應(yīng)商或內(nèi)毒素測(cè)試方法，必須申報(bào)該變更，或?qū)⒆兏谀甓葓?bào)告中。應(yīng)采用哪種方式，取決于變更類(lèi)型（例如變更鱟試劑供應(yīng)商或變更測(cè)試方法等）。鱟試劑測(cè)試是藥品出廠(chǎng)的關(guān)鍵性測(cè)試，因此申請(qǐng)生物制劑許可的公司必須在文檔材料中包含鱟試劑測(cè)試。在重新驗(yàn)證產(chǎn)品時(shí)，由于需要采用不同的測(cè)試方法或內(nèi)毒素試劑，因而申報(bào)工作可能很麻煩。FDA在行業(yè)指導(dǎo)文件“已批準(zhǔn)的新藥或簡(jiǎn)略新藥的變更（Changes to An Approved NDA or ANDA）"的“規(guī)范（Specifications）"一章提供了有關(guān)申報(bào)變更的信息。該文件說(shuō)明了以下兩種與鱟試劑測(cè)試相關(guān)的變更申報(bào)：較小變更的申報(bào)（Minor Filing Change）和中度變更的申報(bào)（Moderate Filing Change）。有關(guān)內(nèi)毒素測(cè)試方法或鱟試劑供應(yīng)商的變更申報(bào)示例，請(qǐng)參見(jiàn)圖1。

圖 1：生物制劑許可申請(qǐng)變更示例

本文概述了關(guān)于細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的FDA文件和藥典章節(jié)中的建議和指南。但請(qǐng)注意，這些文件都未給出明確的變更申報(bào)方式。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)咨詢(xún)本公司的規(guī)則監(jiān)管部門(mén)和質(zhì)量保證部門(mén)，并根據(jù)公司的質(zhì)量管理體系來(lái)確定較適合的變更。圖1是關(guān)于內(nèi)毒素測(cè)試方法的變更示例，以及較適合的申報(bào)方式?？梢栽诠镜哪甓葓?bào)告中包括變更申報(bào)，也可以直接向FDA提交變更通知。

重新驗(yàn)證產(chǎn)品以確認(rèn)內(nèi)毒素測(cè)試系統(tǒng)是創(chuàng)新性的和符合監(jiān)管要求的，這項(xiàng)工作并非想象中的那樣麻煩。Sievers^® Eclipse細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試平臺(tái)具有簡(jiǎn)化工藝流程的任務(wù)功能，大大提高了質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室在變更測(cè)試平臺(tái)時(shí)的工作效率。變更管理的前期投入，很快就會(huì)在自動(dòng)化的測(cè)試工作中得到回報(bào)。Eclipse提高了實(shí)驗(yàn)室的工作效率，減少了培訓(xùn)工作量，簡(jiǎn)化了驗(yàn)證工作，從而大大降低了生產(chǎn)成本、節(jié)省了時(shí)間。