生物墨水是生物印刷機的“長絲”。您是否想知道它們內部有什么或它們如何工作？讓我們帶您參觀。

BIOINK –簡單解釋

背景

Bioink是使用3D打印技術生產工程（人造）活組織的材料。它只能由細胞組成，但是在大多數(shù)情況下，還會添加包圍細胞的其他載體材料。這種載體材料通常是生物聚合物凝膠，可充當3D分子支架。細胞附著在這種凝膠上，這使它們能夠擴散，生長和增殖。

重要的是，凝膠還可以在印刷過程中為細胞提供保護。它的重要性是如此之高，以至于術語“生物墨水”通常被用來單獨描述載體材料，而與可能在其上生長的細胞無關。

BIOINK –簡單解釋

生物油墨是凝膠，而不是細絲！

具有三個擠出機的3D生物打印機。資料來源：cellink.

生物墨水中生物聚合物（或生物聚合物混合物）的重要特征是其保留水的能力，使其成為水凝膠。這種水凝膠在工程組織的機械穩(wěn)定性中起主要作用，這將影響被生物打印物體的3D逼真度。

任何凝膠的關鍵特性之一是當施加必要條件時能夠在液體狀和固體狀之間轉換的能力。我們如何驅動這種“溶膠-凝膠”轉變取決于所考慮的凝膠系統(tǒng)。反過來，這將決定所使用的確切生物打印技術。

在這里，我們仔細研究基于擠出的系統(tǒng)中生物墨水背后的聚合物配方，這是zui常見的。

微妙的平衡

為了在FDM打印機中制造零件，我們使用溫度來利用熱塑性塑料中的相變。當它們穿過擠出機時，我們將它們從固態(tài)驅動到熔融態(tài)。然后它們在冷卻時再次變得堅固。同樣，生物墨水必須經(jīng)歷某種形式的相變，以使其在空間中準確分布。

熱塑性塑料和生物墨水都由聚合物制成，但是聚合物可能非常非常不同（我們提到過“非常”嗎？）。生物油墨中的聚合物必須能夠形成相當堅固的稠度凝膠，因為這將使印刷保真度更高。

但是，凝膠中的聚合物無法形成緊密而僵硬的網(wǎng)絡，無法從字面上囚jin細胞。網(wǎng)絡必須在材料特性上達到*點：它應能夠實現(xiàn)高保真度的打印，但又要足夠靈活以適應營養(yǎng)液的流動和擴散以及細胞的移動。

為了實現(xiàn)這一點，需要控制使水凝膠經(jīng)歷這些相變的化學或物理因素。另外，這應該在打印過程中同時保持細胞存活的同時發(fā)生。如您所見，這種因素的平衡比人們想象的要困難得多。

 

融化生物墨水

基于藻酸鹽的聚合物網(wǎng)絡，展示了細胞和營養(yǎng)物質擴散通過的多孔結構。資料來源：materialstoday

通過溫度控制膠凝的可能性之一。例如，明膠就是這種情況，明膠是某些生物墨水的基礎材料。

像在FDM中一樣，擠出機可以包含一個會稍微提高溫度的加熱元件。關鍵是要部分熔化聚合物，使其通過噴嘴。

自然，擠出機上生物墨水所經(jīng)受的溫度不能太高，否則會煮熟細胞。這意味著并非所有的聚合物都足以用作采用這種擠出系統(tǒng)的生物打印機的生物墨水。

稀釋生物墨水

在培養(yǎng)皿上對冠狀動脈進行生物打印來源：https：//directorsblog.nih.gov/

引起所謂的溶膠-凝膠轉變的其他形式依賴于稱為“剪切稀化”的現(xiàn)象。一些凝膠在遇到剪切應力時變得更像液體。

一個例子是天然酸奶，它具有堅固的凝膠稠度，直到您決定混合為止。旋轉勺子幾圈后，由于勺子運動而產生的所有剪切力會使酸奶變得更像液體。但是，并非所有的凝膠都具有這種特性。嘗試用明膠做同樣的事情，看看是否行得通……

剪切印刷

由于生物墨水儲罐的安裝壓力，旨在通過剪切變稀的生物墨水可以通過狹窄的噴嘴加速。剪切是由于凝膠在針狀噴嘴的壁上摩擦而引起的。凝膠中增加的流動性使其可印刷。

當生物墨水到達打印床時，它停止經(jīng)歷明顯的運動。這樣，剪切應力急劇下降，從而導致快速膠凝。由于此方法不需要提高溫度，因此通常是對細胞友好的方法。

細胞健康

但是，材料在通過擠壓系統(tǒng)時受到的剪切力通常對細胞的健康影響可以忽略不計。當在細胞的層面上進行討論時，像細胞碰撞到墻壁上這樣的相互作用通常會被低估。

在這里，凝膠的粘彈性能有助于減少剪切力，剪切力與細胞通過狹窄通道時所經(jīng)歷的摩擦有關，從而導致它們變形。凝膠的干預方式與減震器有助于緩解顛簸道路上的汽車行駛方式相同。它有助于消散可能有害的動能形式。

細胞吞噬了周圍的環(huán)境

在生物反應器中生長28天后，3D生物打印的血管的結構，聚合物基質顯示為藍色，細胞顯示為紅色。資料來源：organovo

安全地將細胞穿過噴嘴傳遞到印刷床中，這只是bioink的任務之一。另一個是充當細胞的食物來源，或者至少要使其降解。

隨著細胞的生長和增殖，它們通常會改變其環(huán)境。它們吸收在外部發(fā)現(xiàn)的物質，代謝它們，然后釋放出不同的物質。

實際上，細胞產生和排出的許多物質不一定等同于需要清除的有毒物質。相反，他們也要照顧當?shù)丨h(huán)境。他們還對其進行回收，并產生一種物質矩陣圍繞它們并增加其生存的機會。

這種細胞外基質是細胞所需的物質，它們通常自己生產。因此，好的人造組織是所有人造元素都已被天然元素替代的組織。這實現(xiàn)了3D生物打印的關鍵應用之一，即植入人工產生的器官或身體部位。

成分表

基于透明質酸（HyStem）的水凝膠的示意圖。資料來源：sigmaaldrich

通常，生物墨水依靠幾種聚合物的組合來達到某種中間地帶，在這種中間地帶中要考慮到化學，物理和生物方面的限制。以下是您可能在生物墨水中找到的聚合物的一小部分：

• 瓊脂糖  是從海藻中獲得的海洋多糖。由于其令人稱贊的生物相容性和凝膠化特性，它一直以來都是人們的zui愛。但是瓊脂糖不能為細胞提供移動所需的必要錨定點。因此，它通常出現(xiàn)在與其他聚合物混合在一起的生物油墨中。
• 海藻酸鹽是另一種植物海洋生物聚合物，可以從周圍的介質中截留水和營養(yǎng)。此屬性是3D生物打印的理想選擇，因為營養(yǎng)素的有限擴散是細胞在致密結構（例如活組織）內部面臨的大障礙之一。
• 膠原蛋白（俗稱明膠）是生物墨水的另一種常見成分。您可以在動物的肌肉和肌腱中找到大量的膠原蛋白，這并非偶然。膠原蛋白具有堅硬的纖維分子結構，具有出色的粘彈性，增強了發(fā)現(xiàn)膠原蛋白的組織的機械穩(wěn)定性，并且細胞喜歡粘附在其上。如今，您可以找到合成的膠原蛋白變體，這些變體具有天然物質的許多特性，而不必殺死動物。
• 透明質酸  是動物細胞胞外空間中普遍存在的分子，是關節(jié)軟骨的重要組成部分。它是一種嗜水分子，被發(fā)現(xiàn)后被昵稱為“黏性分子”。盡管其一致性在3D生物打印中并不總是理想的，但是許多細胞都喜歡它。這就是為什么在生物油墨中可以找到具有增強的機械性能的透明質酸人工變體的原因。

生物墨水的成分列表與您可以在FDM打印中使用的材料*匹配。從涉及凝血的蛋白質到纖維素或絲綢，您還可以添加純合成材料，例如聚乙二醇（PEG），Pluronic或其他甲基丙烯酸酯。隨著3D生物打印研發(fā)工作的發(fā)展以及對個性化醫(yī)學的興趣進一步發(fā)展，我們可以預期，生物墨水的市場將在未來幾年中得到極大的擴展。