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瑞舒伐他汀鈣相關合成工藝路線有不少，但是，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類*有市場前景的路線：

第一類：現階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場上*有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

相關工藝路線說明：

•   片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同，所關注的相關雜質也各不相同；
• B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側鏈部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經商品化）。研究B片段起始物料時，所需關注的雜質主要有四個，結構如下：

• A+B經Step 1反應（一般是在堿性條件下進行WHE反應）得到產物C，相關雜質有：三種E式異構體雜質，四種Z式異構體雜質，脫氟，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質，結構如下：

   

    在E式異構體雜質中，雜質II是本體的對映異構體雜質，雜質I,III是本體的非對映異構體雜質。在Z式異構體雜質中，雜質IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質（VIII），烯烴環(huán)氧雜質（IX，基因毒性雜質）以及光降解雜質（X，XI）等。

• 化合物C經step 2反應（一般是在酸性條件下進行脫丙酮叉反應）得到產物D，此步驟一般是在酸性條件下進行的，兩個手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水，羥基被氧化以及光降解雜質等，相關雜質結構如下：

在E式異構體雜質中，雜質II是本體的對映異構體雜質，雜質I,III是本體的非對映異構體雜質。雜質IIII是本體的Z式異構體雜質。還有脫水雜質（V），5-羥基被氧化的雜質（VI），脫氟雜質（VII），與丙酮加合雜質（VIII）以及光降解雜質（IX，X）等。

• 化合物D經step 3反應（一般是在堿性條件下進行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉鈣鹽的反應）得到產物E（瑞舒伐他汀鈣），相關的API和制劑（穩(wěn)定性考察實驗（酸，堿，氧化，高溫，濕度，光照等））雜質有：

 

第二類：也是現階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低，是目前市場上較具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

相關工藝路線說明：

•  片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，目前一般都是以醛為原料。研究 片段起始物料時，相關雜質主要有四個，結構如下：

這些雜質相對簡單。

B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側鏈部分，目前一般都是以砜或膦為原料。有多種類型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相關相關雜質也各不相同；

• A+B經Step 1反應（一般是在堿性條件下進行WHE反應）得到產物C，相關雜質與路線一大致相同，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同，在此不再重復。

 

截止2021年，經過幾年的研發(fā)，我公司已在以上工藝路線與雜質研究基礎上進一步完善，API已放大至百公斤級別多批，雜質已完善至上百個，如需要API新工藝（可贈送全套雜質），歡迎聯系我司商務：程穩(wěn)