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奧扎格雷納文獻(xiàn)調(diào)研報(bào)告
閱讀：430 發(fā)布時間：2022-2-15
奧扎格雷納文獻(xiàn)調(diào)研報(bào)告
Researching Report of Ozagrel Sodium
1.項(xiàng)目概況
1.1藥品名稱
通用名稱：奧扎格雷鈉
英文名稱：Ozagrel Sodium
1.2類別、劑型、規(guī)格與制造商
藥理學(xué)類別：抗凝血藥，血栓素（TX）合成酶抑制劑
劑型：注射劑
規(guī)格：20mg、40mg、80mg
制造商：丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司、海南碧凱藥業(yè)有限公司、亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、黑龍江天龍藥業(yè)有限公司、天津漢瑞藥業(yè)有限公司、浙江北生藥業(yè)漢生制藥有限公司等。
1.3適應(yīng)癥及作用機(jī)制
適應(yīng)癥：用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運(yùn)動障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)的腦缺血癥狀。
作用機(jī)制：本品為血栓烷（TX）合成酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常，理論上能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。
1.4 副作用
（1）由于有出血的傾向，要仔細(xì)觀察，出現(xiàn)異常立即停止給藥。
（2）偶有GOT、GPT、BUN升高。
（3）偶有嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。
（4）可出現(xiàn)出血性腦梗塞、硬膜外血腫、消化道出血等癥狀。
1.5 項(xiàng)目特點(diǎn)
奧扎格雷鈉是日本小野藥品工業(yè)株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場的血栓素合成酶抑制劑。它是特異性血栓素A2合成酶抑制劑，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用證實(shí)，是治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運(yùn)動障礙的效藥，奧扎格雷鈉注射液在臨床上被廣泛應(yīng)用于腦血栓的預(yù)防和治療。此外，奧扎格雷鈉對冠心病、心絞痛等心血管病也有一定的治療作用。
奧扎格雷鈉的patent保護(hù)于2000年8月到期。
2.原料藥情況
2.1基本信息
中文通用名：奧扎格雷納
英文通用名：Ozagrel Sodium
化學(xué)名：(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-肉桂酸鈉。
英文別名：(E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acrylic acid sodium salt
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C13H11N2NaO2
分子量：250.25
C A S 號：189224-26-8
儲存條件：遮光，密閉保存
2.2理化性質(zhì)
外觀與性狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭。
溶解性：在水中溶解，在乙醇或丙酮中微溶。
熔點(diǎn)：307 ℃
儲 存：庫房通風(fēng)低溫干燥，與食品原料分開存放
2.3原料藥注冊情況
國外情況
5359 | I | II | 4/18/1984 | FARMITALIA CARLO ERBA SPA | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
16258 | A | II | 10/31/2002 | SYNBIAS PHARMA AG | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
16324 | A | II | 12/18/2002 | ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
18307 | A | II | 4/26/2005 | TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE LYOPHILIZED |
19818 | A | II | 8/18/2006 | SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL CO LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
21303 | A | II | 1/1/2008 | TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE PRECIPITATED |
22018 | A | II | 9/19/2008 | MICROBIOPHARM JAPAN CO LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
31373 | A | II | 1/13/2017 | DZD (HEZE) PHARMACEUTICAL CO LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
16258 | A | II | 10/31/2002 | SYNBIAS PHARMA AG | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
16324 | A | II | 12/18/2002 | ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO LTD | EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE |
國內(nèi)情況
序號 | 狀態(tài) | 來源 | 更新日期 | 持有人 | 包裝規(guī)格 |
1 | A | 國產(chǎn) | - | 沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司 | 100g/桶；200g/桶，500g/桶；1000g/桶 |
2 | A | 國產(chǎn) | - | 廣州一品紅制藥有限公司 | 1kg/瓶；1.5kg/瓶 |
3 | A | 國產(chǎn) | - | 海南碧凱藥業(yè)有限公司 | - |
4 | A | 國產(chǎn) | - | 武漢海特生物制藥股份有限公司 | 1kg |
5 | A | 國產(chǎn) | - | 天津漢瑞藥業(yè)有限公司 | 直接接觸藥品的藥包材：包裝規(guī)格：0.5kg/瓶；1kg/瓶；1.5kg/瓶 |
6 | I | 國產(chǎn) | - | 浙江北生藥業(yè)漢生制藥有限公司 | 100g/桶。500g/桶 |
7 | I | 國產(chǎn) | - | 東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司 | 50克/瓶、100克/瓶、200克/瓶、400克/瓶 |
A 已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原料/輔料/包材。
I 尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材。
3.合成路線
不同patent文獻(xiàn)中共報(bào)道了3種合成路線，下面將一一進(jìn)行比較分析。
3.1 路線1
US4226878
此patent首先將咪唑和氫化鈉成鈉鹽。然后再DMF等溶劑中與對溴甲基肉桂酸乙酯反應(yīng)制備得得到奧扎格雷乙酯中間體，然后再經(jīng)過堿性水解、酸化等步驟得到奧扎格雷。該路線用到了試劑氫化鈉，氫化鈉屬于易燃易爆的產(chǎn)品，不利于工業(yè)中放大。
合成路線如下：
3.2 路線2
CN102558061B
該patent公開了用4-甲基肉桂酸乙酯為原料與NBS反應(yīng)制備中間體4-溴甲基肉桂酸乙酯，然后中間體4-溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑在堿性條件下反應(yīng)制備中間體奧扎格雷乙酯，然后經(jīng)過水解得到奧扎格雷。該路線第一步鹵代反應(yīng)，比較容易生成二取代的化合物導(dǎo)致收率降低，同時第一步在制備4-溴甲基肉桂酸乙酯時用到了AIBN引發(fā)劑，降解產(chǎn)物毒性較大，因此該合成路線還需進(jìn)一步優(yōu)化。
合成路線如下：
3.3 路線3
CN111333581A
該patent公開了用4-溴溴芐為起始物料，在堿性條件下與咪唑反應(yīng)生成1-(4-溴芐基)-1H-咪唑中間體1，然后在醋酸鈀催化下與丙烯酸酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)來制備奧扎格雷酯中間體2，最后奧扎格雷酯經(jīng)過堿性水解得到奧扎格雷鈉產(chǎn)品。該路線比較新穎，所用到的起始物料價格也比較便宜且易得，不足之處就是用到了金屬催化劑醋酸鈀，此催化劑價格比較貴，且在后處理過程中會有所殘留，對API的質(zhì)量有所影響。
合成路線如下：
3.4 路線4
CN201711058278
該patent公開了以對甲基肉桂酸乙酯為起始物料，經(jīng)NBS溴化，得到對溴甲基肉桂酸乙酯，然后與咪唑進(jìn)行縮合反應(yīng)生成奧扎格雷乙酯，最后在堿性條件下進(jìn)行水解得到奧扎格雷鈉。該patent主要是改進(jìn)了各步反應(yīng)步驟所用到的催化劑、溶劑及粗品精制方法，避免使用毒性試劑和昂貴試劑，對環(huán)境污染小，生成成本低，適合工業(yè)化。
合成路線如下：
3.5 奧扎格雷合成工藝路線考察
上述4條路線基本上都是以對甲基肉桂酸乙酯為原料，先進(jìn)行溴化反應(yīng)，然后再與咪唑縮合得到奧扎格雷鈉乙酯，最后進(jìn)行水解得到奧扎格雷鈉。
擬定采用路線2作為合成路線，合成路線如下：
