Science：消除某些染色體可以防止細胞形成腫瘤

時間：2023/7/7閱讀：898

某些動植物個體除了正常染色體粗外，常合有一些額外染色體，目前科學家對這些染色體在人體內生命健康里扮演的角色并沒有研究的十分透徹，比如它們在癌癥中扮演什么角色，是導致癌癥還是由癌癥引起的。

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近日，一項來自耶魯大學的研究表明，有額外染色體的癌細胞依賴這些染色體來生長腫瘤，消除這些染色體可以防止細胞形成腫瘤。研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)表明，選擇性地靶向額外的染色體可能為治療癌癥提供了一條新的途徑。

人類細胞通常有23對染色體，額外的染色體被稱為非整倍體?！袄?，如果你觀察正常的皮膚或正常的肺組織，99.9%的細胞會有正確數(shù)量的染色體，"耶魯大學醫(yī)學院外科助理教授、該研究通訊作者Jason Sheltzer說?！暗?00多年前我們就知道，幾乎所有的癌癥都是非整倍體的。很長一段時間，我們可以觀察到非整倍性，但不能操縱它。我們只是沒有合適的工具。"

耶魯大學的一項新研究顯示，有額外染色體的癌細胞依賴于這些染色體來生長腫瘤，消除它們可以防止細胞形成腫瘤。研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)表明，選擇性地靶向額外的染色體可能為治療癌癥提供了一條新的途徑這項研究發(fā)表在7月6日的《Science》雜志上。

但在這項研究中，我們使用基因工程技術CRISPR開發(fā)了一種新的方法來消除癌細胞中的整個染色體，這是一項重要的技術進步。能夠以這種方式操縱非整倍體染色體將使我們更好地了解它們的功能。"

這項研究由前實驗室成員、現(xiàn)為醫(yī)學博士的Vishruth Girish共同領導。約翰霍普金斯醫(yī)學院的學生，以及Asad Lakhani，現(xiàn)在是冷泉港實驗室的博士后研究員。

使用他們新開發(fā)的方法——他們將其稱為使用CRISPR靶向或ReDACT在非整倍體細胞中恢復二體——研究人員針對黑色素瘤、胃癌和卵巢細胞系的非整倍體。具體來說，他們移除了1號染色體長的部分(也被稱為“q臂")的第三個異常副本，該副本存在于幾種類型的癌癥中，與疾病進展有關，并發(fā)生在癌癥發(fā)展的早期。

“當我們從這些癌細胞的基因組中消除非整倍體時，它損害了這些細胞的惡性潛能，使它們失去了形成腫瘤的能力，"Sheltzer說。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員提出癌細胞可能有一種“非整倍體成癮"——這個名字引用了早期的一項研究，該研究發(fā)現(xiàn)，消除致癌基因會使細胞轉變?yōu)榘┘毎?，從而破壞癌癥的腫瘤形成能力。這一發(fā)現(xiàn)導致了一種稱為“癌基因成癮"的癌癥生長模型。

當研究1q染色體的額外拷貝如何促進癌癥時，研究人員發(fā)現(xiàn)，當多個基因被過度代表時，它們會刺激癌細胞的生長——因為它們被編碼在三條染色體上，而不是典型的兩條染色體上。

這種特定基因的過度表達也向研究人員指出了一種可能被利用來靶向非整倍體癌癥的脆弱性。

先前的研究表明，激活某些藥物需要1號染色體上編碼的基因UCK2。在這項新的研究中，Sheltzer和他的同事發(fā)現(xiàn)，由于UCK2的過度表達，1號染色體多拷貝的細胞比只有兩個拷貝的細胞對這些藥物更敏感。

此外，他們觀察到，這種敏感性意味著藥物可以改變細胞進化的方向，使其遠離非整倍體，從而使細胞群體具有正常的染色體數(shù)量，從而減少癌變的可能性。當研究人員將20%的非整倍體細胞和80%的正常細胞混合在一起時，非整倍體細胞占了上風:9天后，它們占了混合物的75%。但是，當研究人員將20%的非整倍體混合物暴露在一種依賴uck2的藥物中時，9天后，非整倍體細胞僅占混合物的4%。

“這告訴我們，非整倍體可以潛在地作為癌癥的治療靶點，"Sheltzer說?！皫缀跛械陌┌Y都是非整倍體，所以如果你有一些選擇性地靶向這些非整倍體細胞的方法，從理論上講，這可能是一種靶向癌癥的好方法，同時對正常、非癌組織的影響最小。"

在將這種方法用于臨床試驗之前，還需要進行更多的研究。但Sheltzer的目標是將這項工作轉移到動物模型中，評估其他藥物和其他非整倍體，并與制藥公司合作進行臨床試驗。

“我們對臨床轉化非常感興趣，"Sheltzer說?！八晕覀冋诳紤]如何將我們的發(fā)現(xiàn)擴展到治療方向。"

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