lncRNA 的生物學(xué)功能（一）

（一）lncRNA 對(duì)于細(xì)胞周期及凋亡的調(diào)控作用

有研究報(bào)道，lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡的方式，來影響細(xì)胞的增殖。

例如，Gas5（growth arrest-specific 5，非編碼 RNA）在細(xì)胞周期阻滯的細(xì)胞內(nèi)大量集聚。其發(fā)揮作用的機(jī)制是抑制對(duì)于糖皮質(zhì)激素敏感的基因表達(dá)，使得細(xì)胞發(fā)生凋亡。Gas5 能與糖皮質(zhì)激素受體上的“糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件"（glucocorticoid response element，GRE，該反應(yīng)元件位于糖皮質(zhì)激素受體的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)）相結(jié)合，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式抑制由糖皮質(zhì)激素受體誘導(dǎo)的 DNA 轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。

第二個(gè)例子是 lincRNA-p21（Long intergenic non-coding RNA-p21）。該分子由 p53 激活并在 p53信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。lincRNA-p21 和 hnRNP-K（heterogenous nuclearribonucleoprotein-K）相互結(jié)合，并介導(dǎo)下游 hnRNP-K 的轉(zhuǎn)錄抑制作用。

第三個(gè)被詳細(xì)研究的分子是 lncRNA PANDA。lncRNA PANDA 位于 CDKN1A 基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游 5kb 處，它的序列正好和 CDKN1A 的序列互補(bǔ)。它在 DNA 損傷引起的反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。在 DNA 發(fā)揮損傷后，p53 激活了 CDKN1A、PANDA 和 lincRNA-p21 的轉(zhuǎn)錄。PANDA被轉(zhuǎn)錄后，和轉(zhuǎn)錄因子 NF-YA 相互結(jié)合并抑制凋亡。PANDA、lincRNA-p21 和 CDNK1A 這三個(gè)

基因協(xié)同作用，最終影響了細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。

（二）lncRNA 對(duì)于 mRNA 降解的調(diào)控作用

mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的豐度往往決定了蛋白表達(dá)的高低（雖然不絕對(duì)，但是大多數(shù)情況下如此）。而 mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的豐度，通常有兩個(gè)方面的原因決定：

1）轉(zhuǎn)錄的多少；

2）降解的快慢。

其中，mRNA 的降解有多條途徑，而 lncRNA 則參與了其中 Staufen 1 介導(dǎo)的 mRNA 降解途徑（Staufen 1-mediated mRNA decay，SMD）。lncRNA 1/2-sbsRNA（Half-STAU1-binding site RNA）上的 Alu 元件（Alu element）能與 SMD 途徑中的靶分子上的 3'UTR 區(qū)域的 Alu 元件相互結(jié)合，形成完整的 STAU1 （Staufen1）結(jié)合位點(diǎn)（STAU1-binding site）。這個(gè)完整的位點(diǎn)激活了STAU1，并介導(dǎo)了 STAU 與 mRNA 的結(jié)合。這是一種全新的 mRNA 降解機(jī)制，通過誘導(dǎo)蛋白與 mRNA 結(jié)合并調(diào)控 mRNA 的降解。

（三）lncRNA 調(diào)控蛋白翻譯

lncRNA 同樣可以直接調(diào)控蛋白的翻譯。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一條 lncRNA，它能直接和泛素羧基端水解酶 L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCHL1）結(jié)合，通過 SINEB2 重復(fù)序列（SINEB2 repeat）的介導(dǎo)，增加 UCHL1 的蛋白合成。另一個(gè)例子是，BACE-AS （一條

lncRNA 分子）是 BACE1 （β-site APP cleaving enzyme1）分子的反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。通過 BACE-AS與 BACE1 mRNA 序列的互補(bǔ)結(jié)合，增強(qiáng)了 BACE1 mRNA 的穩(wěn)定性，增加了 BACE1 蛋白在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)量，最終參與了阿爾斯海默癥的發(fā)生。當(dāng)然，lncRNA 的作用方式分類方法有很多，上述分類方法是通過 lncRNA 發(fā)揮的功能來進(jìn)行分類的。同樣，還可以根據(jù) lncRNA 的作用方式來進(jìn)行分類。

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