整合細(xì)胞力學(xué)、電生理和成像信息采集分析多合一解決方案

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷成熟，細(xì)胞研究的熱度在國內(nèi)整體呈現(xiàn)出一個不斷上升的趨勢，而細(xì)胞研究的一個前提就是細(xì)胞培養(yǎng)。

我們都知道，細(xì)胞培養(yǎng)需要一定的環(huán)境，于是我們使用了CO₂培養(yǎng)箱，模擬了一個CO₂和一個可以恒定的溫度的環(huán)境，但是往往我們也忽略了一些其他的問題，對于各種不同的細(xì)胞，所處的環(huán)境也各有不同，包括力學(xué)、電生理學(xué)、化學(xué)等等。

與體內(nèi)研究相比，體外研究具有許多優(yōu)勢，例如

（1）更嚴(yán)格地控制化學(xué)和物理環(huán)境

（2）更便宜

（3）更快

（4）需要的動物更少。

然而，分離和培養(yǎng)的原代細(xì)胞與生物體中相應(yīng)的細(xì)胞類型不同，限制了體外數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)行為的價值。這種分歧的一個主要原因是體外實驗不能復(fù)制生物體內(nèi)細(xì)胞的力學(xué)和電生理學(xué)環(huán)境。

接下來要介紹的就是一款可以同時模擬體內(nèi)力學(xué)、電生理學(xué)環(huán)境，并且可以實時進(jìn)行數(shù)據(jù)采集分析和觀察成像的系統(tǒng)。

來自美國Bmseed的MEASSURE 系統(tǒng)，MEASSURE 系統(tǒng)通過在體外受控環(huán)境中復(fù)制體內(nèi)細(xì)胞的力學(xué)和電生理學(xué)環(huán)境解決了這一技術(shù)難點。

細(xì)胞力-電耦合刺激培養(yǎng)電生理信號實時檢測觀察成像系統(tǒng)，整合細(xì)胞力學(xué)、電生理和成像信息采集分析多合一解決方案

系統(tǒng)包括三個模塊：

一、力學(xué)模塊 可對細(xì)胞進(jìn)行牽張刺激加載 支持不同的拉伸刺激模式 可快速沖擊損傷拉伸或周期性拉伸 連續(xù)可調(diào)的牽張率和頻率 可自定義應(yīng)變場 高應(yīng)變 高應(yīng)變率 高重復(fù)性 可定制微圖案拉伸 可實時生成應(yīng)變曲線 可以偶聯(lián)成像和電生理模塊 可在培養(yǎng)箱中使用
二、電生理模塊 細(xì)胞電刺激 電生理活動記錄 阻抗測量 偶聯(lián)力學(xué)模塊進(jìn)行： 細(xì)胞拉伸前、中、后的電生理信息檢測分析比較 評估細(xì)胞健康和成熟度
三、高分辨率成像模塊 拉伸之前、期間和之后成像 定制，易于使用的軟件可獨立測量組織應(yīng)變 拉伸運動過程中活細(xì)胞的光學(xué)成像 高幀率和分辨率，可以進(jìn)行熒光成像 2MP分辨率下每秒高達(dá)2,000幀 可集成力學(xué)與成像模塊 高幀率和分辨率 可以偶聯(lián)電生理模塊以完善MEASSuRE系統(tǒng) 多種相機可選

力學(xué)模塊的功能是提供生長在微電極陣列上的細(xì)胞在機械應(yīng)力下的不同軸向的機械拉伸應(yīng)變，可選不同的型號以達(dá)到正常生理拉伸培養(yǎng)的低應(yīng)變，或者可以達(dá)到損傷培養(yǎng)的更高的應(yīng)變，同時擁有可控的應(yīng)變、應(yīng)變率和應(yīng)變速率，并且，機械拉伸單元擁有自檢功能，比如說我設(shè)置膜的應(yīng)變程度，那么這個設(shè)備究竟有沒有達(dá)到我設(shè)置的那個值？

電生理模塊的功能是提供來自微電極陣列上的細(xì)胞電生理信號的測量（比如：動作電位、場電位、電阻抗的測量等），以通過測量這些數(shù)據(jù)，來評估細(xì)胞的功能和健康狀態(tài)，并且可以進(jìn)行多通道的電刺激，以觀察細(xì)胞在各種不同外界環(huán)境下產(chǎn)生的不同的反應(yīng)。

成像模塊允許我們在拉伸運動的期間，進(jìn)行對細(xì)胞的實時觀察以及成像，然后量化數(shù)據(jù)，包括后期對實驗數(shù)據(jù)的一些驗證，比如說：我們設(shè)置了一個拉伸的參數(shù)，然而，這個細(xì)胞的拉伸程度究竟有沒有達(dá)到我設(shè)置的那個拉伸的數(shù)值？ 

三個模塊相互獨立，每個模塊都可以單獨使用，但這三個模塊又都是可以靈活組合的，這就解決了一些我們在部分項目中可能經(jīng)費不足的問題，我們可以前期以優(yōu)惠的價格購買單獨的模塊，后期根據(jù)實際的經(jīng)費情況來進(jìn)行系統(tǒng)不同模塊的組合添加來完善我們的設(shè)備。

了解完系統(tǒng)的組成和功能以后，我們再來講一講該系統(tǒng)在不同方向的各種應(yīng)用。

組織工程

當(dāng)細(xì)胞在分化過程中受到應(yīng)力刺激和電刺激時，分化成特定組織的SC細(xì)胞具有更接近成人組織的特性。MEASSURE 系統(tǒng)能夠同時提供電刺激和應(yīng)力刺激。

藥物研發(fā)、毒性測試

由在應(yīng)力刺激和電刺激下分化的SC細(xì)胞生長的組織更能代表成年人各自的器官。因此，制藥公司進(jìn)行藥物毒性測試的有效性也隨之增加了。

生物力學(xué)應(yīng)用

有多種機制可以在神經(jīng)元和其他細(xì)胞類型中轉(zhuǎn)導(dǎo)和感知機械應(yīng)力。

神經(jīng)外傷研究與治療

MEASSURE 系統(tǒng)允許在受控環(huán)境中可靠且重復(fù)地再現(xiàn) TBI 和 SCI 的生物力學(xué)。通過將損傷后的細(xì)胞電生理信息與受傷前的水平進(jìn)行比較，可以使用嵌入式微電極以直接的方式評估受損傷的神經(jīng)元的電生理學(xué)變化。因此，可以很容易地評估藥物或其他治療策略以大限度地減少受傷后損害的有效性。

腦震蕩研究

MEASSURE 系統(tǒng)將允許研究人員和醫(yī)生開發(fā)改進(jìn)的腦震蕩方案，這些方案基于潛在損傷的電生理學(xué)而不是認(rèn)知測試。

肌肉損傷研究與治療

MEASSURE 系統(tǒng)將允許調(diào)查由過度張力或壓力引起的肌肉損傷的機制，并評估藥物以加速恢復(fù)。

SC細(xì)胞修復(fù)研究機制

SC細(xì)胞參與身體不同部位受傷后的修復(fù)過程，例如創(chuàng)傷性腦損傷后的大腦。機械感受器的激活機制尚不清楚。MEASSURE 系統(tǒng)將成為闡明和研究這種機制的有用工具。

神經(jīng)退行性疾病研究

阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病與 TBI 有共同的病理途徑，例如淀粉樣斑塊的積聚。因此，MEASsuRE 系統(tǒng)可能是早期評估候選藥物對阿爾茨海默病療效的有價值的工具。

臨床前藥物篩選

失敗的方法：基于目標(biāo)的高通量篩選 (HTS)，原因往往是：先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)基于針對分子靶點的活性、目標(biāo)必須是已知的、理論往往是錯誤的、不太可能發(fā)現(xiàn)通過新的生物學(xué)機制起作用的化合物。

更好的方法：使用器官切片或分離細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行功能篩選、直接評估感興趣組織的神經(jīng)保護(hù)特性、不需要知道目標(biāo)、通過電生理測量直接評估細(xì)微的細(xì)胞功能、損傷后到損傷前水平的正?；?、內(nèi)置的內(nèi)部損傷控制。

神經(jīng)保護(hù)化合物的功能性的藥物篩選

MEASSURE 系統(tǒng)在創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 藥物發(fā)現(xiàn)方面具有明顯優(yōu)勢

·    基于電生理組織對拉伸（損傷）的反應(yīng)篩選導(dǎo)聯(lián)

·    無需知道目標(biāo)

·    尋找新的生物學(xué)機制

·    在臨床前開發(fā)早期消除候選藥物

·    避免拒絕潛在的候選藥物

·    通過減少體內(nèi)測試的數(shù)量來節(jié)省時間、金錢和研究動物

BMSEED的目標(biāo)是進(jìn)一步加強MEASSuRE系統(tǒng)，以減少藥物研發(fā)過程中使用的動物數(shù)量，同時，提高臨床前藥物開發(fā)過程的效率和效果。成功的關(guān)鍵是提高人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）衍生的線狀特異性細(xì)胞的分化、成熟和維持的可重復(fù)性。hiPSCs衍生的細(xì)胞在生物醫(yī)學(xué)的不同領(lǐng)域，如疾病建模、再生療法和個性化醫(yī)療，有著巨大的前景。這些領(lǐng)域的具體應(yīng)用包括：器官芯片（OoC）、藥物篩選和細(xì)胞替代療法。盡管在這些領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但hiPSC分化、維持和成熟的可重復(fù)性和效率并不能滿足轉(zhuǎn)化為臨床的要求。

目前hiPSCs的分化方案通常是基于使用藥物、小分子和定制的培養(yǎng)基對發(fā)育途徑進(jìn)行化學(xué)調(diào)節(jié)。然而，從這些方案中得到的細(xì)胞呈現(xiàn)出不成熟的特征，更多反映的是胚胎階段而不是成人細(xì)胞和組織。這些缺陷削弱了hiPSC衍生的細(xì)胞在藥物篩選和OoC應(yīng)用中的有效性，并限制了它們在特定治療應(yīng)用中的適用性。導(dǎo)致hiPSC衍生系與體內(nèi)對應(yīng)系的表型和功能差異的一個主要原因是分化環(huán)境中缺乏生物物理（即電生理或生物力學(xué)）線索（特別是在心臟中），而這是調(diào)節(jié)體內(nèi)原始組織平衡的關(guān)鍵因素。例如：

Nunes等人證明，與未受刺激的對照組相比，對hiPSCs的電刺激改善了心肌細(xì)胞（CM）的結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)了肌纖維的成熟，并增強了電生理特性。

Tulloch等人證明，與未拉伸的對照組相比，循環(huán)機械拉伸hESCs促進(jìn)心肌細(xì)胞分化產(chǎn)量和基質(zhì)纖維排列增加2倍，心肌細(xì)胞肥大增加2.2倍，增殖率增加21%。這些安裝證據(jù)表明，從干細(xì)胞分化出來的心肌細(xì)胞在添加了電或機械刺激后，更能代表成人心肌內(nèi)的原始表型。

BMSEED初的重點是由hiPSCs衍生的心肌細(xì)胞，因為它對心血管疾病的建模和治療有潛在的影響。近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，心臟疾病占全球所有死亡人數(shù)的30%，直接醫(yī)療費用總額達(dá)3180億美元。

BMSEED這個項目的完成將對心血管疾病的技術(shù)開發(fā)、生物發(fā)現(xiàn)和臨床治療產(chǎn)生重大影響。期望電和應(yīng)力刺激對hiPSCs的分化和hiPSC衍生的心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs）的成熟的影響會導(dǎo)致協(xié)議的明顯改善，因為在每次心跳時心肌都會有相當(dāng)大的收縮，與神經(jīng)元或其他沒有電生理活性的細(xì)胞相比，肌肉細(xì)胞中的細(xì)胞外電壓很大。

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