作者：Todd Sasser，布魯克Biospin美國應(yīng)用主管、高級(jí)NMI應(yīng)用專家

利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET），可獲得使用放射性示蹤劑的三維（3D）功能成像，顯示出動(dòng)物和人體模型內(nèi)生物分子活動(dòng)的空間分布。為患者提供更個(gè)性化的癌癥治療的需求，正推動(dòng)著臨床前PET腫瘤研究的發(fā)展。眾多的腫瘤類型及其對(duì)不同治療手段的反應(yīng)不一，使得對(duì)有效治療癌癥方法的探求變得極具挑戰(zhàn)。

PET等非侵入性體內(nèi)成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)了癌癥相關(guān)過程的實(shí)時(shí)可視化，研究人員因此能更好地了解腫瘤演進(jìn)的過程。通過與磁共振成像（MRI）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）等其它成像方式組合，在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)中可以得到結(jié)構(gòu)和功能成像。

整合功能和解剖學(xué)信息

PET/CT、PET/MR和PET/SPECT/CT等多模系統(tǒng)，能夠提供放射性示蹤劑、骨和軟組織的定量三維斷層圖像，進(jìn)一步深化對(duì)癌癥生物學(xué)和治療的認(rèn)識(shí)。由于PET/CT簡單易用、吞吐能力高、在骨、肺應(yīng)用中的分辨率高，因而成為腫瘤研究中很有價(jià)值的工具。自20世紀(jì)90年代中期以來，已被廣泛用于癌癥治療學(xué)和腫瘤生物學(xué)研究，以及示蹤劑的開發(fā)。

雖然PET/MR在臨床前成像中的應(yīng)用尚欠成熟，但由于其無電離輻射成像能力及其多參數(shù)成像的潛力，在腫瘤學(xué)中贏得了日益廣泛的應(yīng)用。另一項(xiàng)主要優(yōu)勢(shì)是其出色的解剖軟組織對(duì)比度，在檢測(cè)腫瘤邊緣、評(píng)估示蹤劑在腫瘤個(gè)體中的分布具有非同凡響的能力。

腫瘤生物學(xué)分析

臨床前體內(nèi)成像法有助于擴(kuò)展對(duì)腫瘤形態(tài)、演進(jìn)和生物標(biāo)志物表達(dá)的認(rèn)識(shí)。通過對(duì)靜脈注射的放射性示蹤劑（一種放射性同位素，最常見的為氟-18，即¹⁸F，附著到以特定分子或代謝途徑為目標(biāo)的分子探針上）進(jìn)行成像，PET可提供有關(guān)受體、能量代謝和其它腫瘤生物標(biāo)志物表達(dá)的信息，并監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)它的吸收。腫瘤細(xì)胞的一項(xiàng)關(guān)鍵特征是代謝率高，¹⁸F-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）常被用作放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物示蹤劑來分析腫瘤中的葡萄糖攝取、跟蹤其演進(jìn)并監(jiān)測(cè)其攻擊性。

 “常規(guī)”PET示蹤劑，如¹⁸F-FDG或¹⁸F-氟胸苷（FLT），被認(rèn)為是腫瘤監(jiān)測(cè)，包括變異的代謝和缺氧、增殖和轉(zhuǎn)移在內(nèi)的黃金標(biāo)準(zhǔn)和普適生物標(biāo)志物。更具特異性的PET試劑能夠針對(duì)某種分子或基因產(chǎn)物的表達(dá)，并有望幫助研究人員更好地理解和評(píng)估腫瘤生物學(xué)和治療反應(yīng)。

例如，近年來，PET放射性藥物鎵-68前列腺特異性膜抗原（⁶⁸GA-PSMA）*改變了前列腺癌成像。在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的PSMA在前列腺、特別是前列腺癌細(xì)胞中的充分表達(dá)，使⁶⁸GA-PSMA在成像中非常有效。該示蹤劑具有使用⁶⁸GA的額外優(yōu)勢(shì)，其生產(chǎn)成本相對(duì)較低。

免疫腫瘤學(xué)方面的進(jìn)展

影像學(xué)與對(duì)癌癥基因組學(xué)和分子病理學(xué)發(fā)展的深入理解相結(jié)合，是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化癌癥治療的關(guān)鍵因素。為患者提供更精確的癌癥治療這一目標(biāo)，因腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性而變得更為復(fù)雜。從單純的解剖成像到PET分子成像的邁進(jìn)，讓研究人員實(shí)現(xiàn)了腫瘤異質(zhì)性的可視化，這在治療癌癥時(shí)尤為重要。PET成像與基因組學(xué)分析相結(jié)合，可以顯示特定生化過程中的藥物誘導(dǎo)變化，并可提供對(duì)藥物靶向介入或腫瘤表型變化的洞察。

開發(fā)新的成像生物標(biāo)志物

由Gabriela Kramer-Marek博士領(lǐng)導(dǎo)的倫敦癌癥研究所的研究人員專注于成像生物標(biāo)志物的開發(fā)和表征，以指導(dǎo)個(gè)體患者的癌癥治療管理。該研究小組正在研究預(yù)測(cè)性成像生物標(biāo)志物、有助于評(píng)估藥物耐藥性以及腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)的生物標(biāo)志物，并把重點(diǎn)放在關(guān)注針對(duì)表皮生長因子酪氨酸激酶受體（EGFR）家族受體的治療劑的開發(fā)上。在許多人類惡性腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類EGFR受體（HER）的過度表達(dá)，并促進(jìn)了靶向特異性藥物的開發(fā)，其中一些藥物目前正在常規(guī)臨床實(shí)踐中，其它一些則正在臨床試驗(yàn)中。

該小組的目標(biāo)是開發(fā)HER特異性分子成像探針，以指導(dǎo)創(chuàng)新的治療計(jì)劃，并迅速識(shí)別潛在的反應(yīng)者。Affibody^® 分子已被放射性標(biāo)記用于PET和SPECT成像，以解決有關(guān)傳統(tǒng)抗體的挑戰(zhàn)，例如分子尺寸大、清除慢，以及與小分子探針相關(guān)受體的快速分離。

在最近的一項(xiàng)研究中，Kramer-Marek博士的研究小組使用EGFR特異性放射配體來測(cè)量小鼠體內(nèi)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的EGFR表達(dá)，目的是確定預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，以便對(duì)患者進(jìn)行分層治療[1]。西妥昔單抗是目前唯一獲準(zhǔn)進(jìn)行HNSCC治療的抗EGFR單克隆抗體（mAb），同時(shí)監(jiān)測(cè)、評(píng)估藥物療效以及任何由西妥昔單抗介導(dǎo)的受體表達(dá)變化的能力，以增進(jìn)了解合適的抗EGFR抗體劑量。

研究小組使用放射性標(biāo)記的Affibody^® 分子（Z_EGFR:03115）對(duì)EGFR表達(dá)的差異進(jìn)行非侵入性測(cè)量，使用疊氮銨-89（⁸⁹Zr)）標(biāo)記的結(jié)合物評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)的腫瘤與器官比率，并用一種¹⁸F標(biāo)記類似物測(cè)量體內(nèi)對(duì)西妥昔單抗治療的反應(yīng)。為了評(píng)價(jià)⁸⁹Zr-去甲氧胺（DFO）- Z_EGFR:03115是否能區(qū)分不同EGFR表達(dá)水平的腫瘤，攜帶CAL27（EGFR +++）、Detroit562（EGFR ++）和MCF7（EGFR +）異種移植物的小鼠接受了放射性示蹤劑，并在注射后3小時(shí)進(jìn)行PET/CT成像（Albira PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin）。定量PET成像數(shù)據(jù)表明，放射性結(jié)合物積累的最高水平出現(xiàn)在CAL27腫瘤中（圖1），它與通過蛋白免疫印跡和IHC染色在體外測(cè)量的受體表達(dá)相關(guān)。

圖1：具有不同EGFR表達(dá)的異種移植物中的放射性共軛攝取。注射3小時(shí)后采集的典型全身矢狀位PET/CT圖像，本項(xiàng)研究最初發(fā)表于JNM。Burley等，J Nucl Med. 2019;60:353-361. © SNMMI

為了監(jiān)測(cè)對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)，對(duì)患有HN5腫瘤（EGFR ++++）的小鼠靜脈注射¹⁸F-氟化鋁（AlF）-NOTA-Z_EGFR:03115，研究小組觀察到，西妥昔單抗治療組小鼠的攝取量明顯低于對(duì)照組的HN5腫瘤。（圖2）。

圖2：注射1小時(shí)后進(jìn)行的¹⁸F-AlF-NOTA-Z_EGFR:03115攝取量評(píng)估。接受或未接受西妥昔單抗治療的患HN5腫瘤小鼠的典型矢狀全身PET/CT圖像（如圖所示）。本項(xiàng)研究最初發(fā)表于JNM。Burley等，J Nucl Med. 2019;60:353-361. © SNMMI

以上結(jié)果加上治療期間腫瘤體積的微小變化，突出了將EGFR成像作為根據(jù)受體水平評(píng)估西妥昔單抗療效的工具的潛力。與單純依靠解剖成像不同的是，它還能為臨床提供圖像引導(dǎo)的治療策略。

未來的臨床前腫瘤學(xué)

多模PET技術(shù)的不斷發(fā)展將繼續(xù)推動(dòng)臨床前腫瘤研究。PET、PET/MR、PET/CT和PET/SPECT/CT在示蹤劑開發(fā)、治療監(jiān)測(cè)和腫瘤生物學(xué)研究方面所具有的優(yōu)勢(shì)，有望推動(dòng)癌癥的治療方式朝著個(gè)性化醫(yī)學(xué)方法邁進(jìn)。隨著市場(chǎng)上先進(jìn)的PET成像系統(tǒng)的出現(xiàn)，免疫腫瘤學(xué)變得日益重要。如癌癥研究所進(jìn)行的、通過使用Affibody^® 分子作為新的PET試劑來靶向腫瘤演進(jìn)中的特定分子途徑的前沿研究，使該領(lǐng)域向個(gè)性化治療又邁進(jìn)了一步。這些研究對(duì)于實(shí)現(xiàn)優(yōu)化癌癥治療和患者護(hù)理的最終目標(biāo)至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

1. Burley TA, Pieve CD, Martins CD, Ciobota DM, Allott L, O WJG, Harrington KJ, Smith G and Kramer-Marek G (2019) Affibody-Based PET Imaging to Guide EGFR-Targeted Cancer Therapy in Head and Neck Squamous Cell Cancer Models, J Nucl Med, 60:353-361.